spektrum poruch spojených se zvýšenými hladinami IgG4 v séru, se kterými se setkáváme v klinické praxi

Abstrakt

onemocnění související s IgG4 (IgG4-RD) je nedávno popsané systémové fibroinflamační onemocnění spojené se zvýšenými cirkulujícími hladinami IgG4 a projevuje široké spektrum klinických projevů. Přestože byla hladina IgG4 v séru popsána jako nejcitlivější a nejkonkrétnější laboratorní test pro diagnostiku IgG4-RD, je známo, že zvýšená hladina IgG4 v séru se může vyskytnout u jiných onemocnění. V této studii jsme se snažili identifikovat frekvenci IgG4-RD a dalších asociací onemocnění u pacientů se zvýšenými hladinami IgG4 v séru pozorovanými v klinické praxi. Mezi 3 300 pacienty, kteří podstoupili testování podtřídy IgG během 2letého období od ledna 2009 do prosince 2010, mělo 158 (4, 8%) zvýšenou hladinu IgG4 v séru (>140 mg/dL). Testování podtřídy IgG4 bylo provedeno pro vyhodnocení podezření na IgG4-RD nebo imunodeficienci. Dvacet devět pacientů (18,4%) mělo určitý nebo možný IgG4-RD. U pacientů bez IgG4-RD bylo diagnostikováno široké spektrum onemocnění žlučových cest, pankreatu, jater a plic, stejně jako systémová vaskulitida. Došli jsme k závěru, že pacienti se zvýšenými hladinami IgG4 v séru, se kterými se setkáváme v klinické praxi, projevují širokou škálu poruch a jen malá menšina z nich má IgG4-RD.

1. Úvod

onemocnění související s IgG4 (IgG4-RD) je nedávno popsané systémové fibroinflamační onemocnění spojené se zvýšenými cirkulujícími hladinami IgG4 . Patologická léze IgG4-RD je charakterizována lymfoplazmacytárním zánětem se zvýšeným počtem IgG4-pozitivních plazmatických buněk, fibrózou a flebitidou. Ačkoli počáteční popisy této poruchy se zaměřily na její pankreatickou prezentaci (autoimunitní pankreatitida), ukázalo se, že IgG4-RD je systémové onemocnění spojené se širokým spektrem klinických projevů zahrnujících prakticky jakýkoli orgán v těle.

jak bylo původně pozorováno u pacientů s autoimunitní pankreatitidou, většina pacientů s IgG4-RD má zvýšenou hladinu IgG4 v séru. Přestože byla hladina IgG4 v séru popsána jako nejcitlivější a nejkonkrétnější laboratorní test pro diagnostiku IgG4-RD, je známo, že zvýšená hladina IgG4 v séru se může vyskytnout u jiných onemocnění , jako je rakovina pankreatu , atopická onemocnění a infekce . Kromě toho je hladina IgG4 v séru zvýšena až u 5% normální populace . V této studii jsme se snažili identifikovat spektrum onemocnění spojených se zvýšenými hladinami IgG4 v séru u pacientů, se kterými se setkáváme v klinické praxi, a četnost IgG4-RD v této populaci.

2. Metody

pomocí počítačového vyhledávání jsme identifikovali všechny pacienty, kteří měli hladiny sérového IgG podtřídy stanovené jednou nebo více příležitostmi v Mayo Rochester, MN, USA, během 2letého období od 1. ledna 2009 do 31. prosince 2010 a vybrali ty se zvýšenou koncentrací IgG4 v séru (>140 mg/ dL) pro analýzu . Koncentrace proteinů podtřídy IgG v séru byly měřeny v klinické laboratoři Mayo Clinic automatizovanou nefelometrií, ve které byly koncentrace každého proteinu stanoveny ze standardních křivek . Při kvantifikaci koncentrace IgG4 v séru bylo použito lidské latexové činidlo IgG4 (Binding Site Group Ltd, Birmingham, UK). Lékařské záznamy pacientů se zvýšenými hladinami IgG4 v séru byly přezkoumány, aby se získaly údaje týkající se věku, pohlaví, klinického stavu, hladiny IgG4 v séru, indikace pro stanovení podtřídy IgG v séru, výsledky zobrazování a biopsie a diagnózy. Byla identifikována hlavní diagnóza, která vyplynula z vyhodnocení prezentujícího klinického problému v době testování podtřídy IgG v séru.

pro tuto studii byla použita diagnostická kritéria podobná kritériím navrženým Umeharou a kolegy . „Definitivní“ diagnóza IgG4-RD vyžadovala kromě známého zvýšení IgG4 v séru následující kritéria: (1) klinické a/nebo radiologické důkazy lézí v souladu s IgG4-RD v jednom nebo více orgánech, jak bylo dříve popsáno v literatuře, a (2) Barvení IgG4 vykazující více než 10 buněk IgG4+/vysoce výkonné pole a poměr IgG4+/IgG+ vyšší než 40% v přítomnosti lymfoplazmacytární infiltrace a fibrózy. Pacienti, kteří splňují orgánově specifická kritéria pro autoimunitní pankreatitidu související s IgG4, Mikuliczovu chorobu související s IgG4 a onemocnění ledvin související s IgG4, byli také označeni jako pacienti s „definitivním“ IgG4-RD . Tito pacienti klinicky diagnostikovaní na základě klinických a zobrazovacích znaků spolu se zvýšenou hladinou IgG4 v séru, ale nesplňující histopatologická kritéria uvedená výše nebo v nepřítomnosti tkáňové biopsie a vykazující zlepšení při léčbě kortikosteroidy, byli označeni jako „možní“ IgG4-RD bez jakýchkoli jiných pravděpodobnějších diagnóz. Žádný z našich pacientů nesplnil kritéria pro „pravděpodobný“ IgG4-RD nastíněný Umeharou a kolegy . Non-IgG4-RD diagnózy byly stanoveny na základě výsledků diagnostického hodnocení, diagnostického dojmu lékařů a následného klinického průběhu. Schválení bylo získáno od institucionální Revizní komise Mayo Foundation před zahájením studie.

2.1. Statistická analýza

data jsou uvedena jako průměr ± SD a procenta pro kategorické proměnné, pokud není uvedeno jinak. Demografické údaje byly porovnány pomocí Fisherova přesného testu. Prostředky spojitých proměnných byly porovnány mezi skupinami s testem se dvěma vzorky. Hladiny IgG4 v séru mezi skupinami byly porovnány pomocí Wilcoxonova rank-sum testu. Ve všech případech byly hodnoty < 0,05 považovány za statisticky významné.

3. Výsledky

identifikovali jsme 3 300 po sobě jdoucích pacientů, kteří podstoupili testování podtřídy IgG v séru jednou nebo více příležitostmi během 2letého intervalu od 1.ledna 2009 do 31. prosince 2010; 158 pacientů (4, 8%) mělo alespoň jednu vysokou hladinu IgG4 v séru (>140 mg/dL). Demografické rysy a hladina IgG4 v séru u těchto 158 pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Indikací pro testování podtřídy IgG bylo hodnocení možného IgG4-RD u 104 pacientů (65,8%) a hodnocení imunodeficience (např. u pacientů s rekurentními nebo chronickými infekcemi) u 54 pacientů (34,2%).

dvacet devět pacientů (18.4%) splnila kritéria pro definitivní nebo možnou IgG4-RD (Tabulka 2). Průměrný věk osob s IgG4-RD byl starší ve srovnání s těmi bez IgG4-RD (versus,), ale rozdělení pohlaví se nelišilo (). Hladina IgG4 v séru byla významně vyšší u pacientů s IgG4-RD ve srovnání s těmi, kteří neměli IgG4-RD diagnózy () (Tabulka 1). Kromě toho byla průměrná hladina IgG4 v séru vyšší u pacientů s definitivní IgG4-RD (940 ± 990) ve srovnání s možnou IgG4-RD (329 ± 318), která byla zase vyšší ve srovnání s podskupinou bez IgG4-RD (226 ± 127) () (Obrázek 1). Průměrný poměr IgG4/IgG v séru byl významně vyšší u pacientů s IgG4-RD (definitivní a možný) ve srovnání s pacienty bez IgG4-RD (versus,), ale došlo k podstatnému překrývání individuálních hodnot mezi oběma skupinami, jak je znázorněno na obrázku 2. Z 29 pacientů s IgG4-RD splnilo 10 pacientů kritéria pro definitivní IgG4-RD, která zahrnovala podpůrné histopatologické nálezy na tkáňové biopsii. Z 19 pacientů s možným IgG4-RD, 12 podstoupilo biopsii, ale nálezy biopsie nesplňovaly kritéria pro definitivní nebo pravděpodobnou diagnózu IgG4-RD.

Figure 1

Serum IgG4 levels for definite IgG4-RD, possible IgG4-RD, and non-IgG4-RD subgroups. Median and interquartile range (25% to 75%) are depicted.

Figure 2

Serum IgG4/IgG ratios for IgG4-RD (definite and possible IgG4-RD) and non-IgG4-RD subgroups. Medián a mezikvartilní rozsah (25% až 75%) jsou zobrazeny.

u zbývajících 129 pacientů, kteří neměli IgG4-RD, byly nejčastějšími diagnózami primární sklerotizující cholangitida, bronchiektáza, pankreatitida nesouvisející s IgG4, vaskulitida, chronická rinosinusitida a rakovina pankreatu nebo žlučovodů. U 29 pacientů nebyla dosažena žádná specifická diagnóza; mezi nejčastější stížnosti u těchto pacientů patřila bolest břicha, horečky a lymfadenopatie.

vzor postižení orgánů u těchto pacientů s IgG4-RD je uveden v tabulce 3. Nejčastěji se jednalo o pankreas, žlučovody a orbitální struktury. Tito pacienti však vykazovali zapojení do řady dalších orgánů, včetně slinných žláz, retroperitoneální oblasti, lymfatických uzlin, ledvin, plic, pohrudnice, dutin, gastrointestinálního traktu a varlat. Pacienti s postižením dvou nebo více orgánů () měli vyšší průměrnou hladinu IgG4 v séru (840 ± 914) ve srovnání s pacienty s postižením jednoho orgánu (296 ± 250) () (obrázek 3).

obrázek 3

sérové hladiny IgG4 u pacientů s postižením jednoho orgánu a více (dvou nebo více) orgánů. Medián a mezikvartilní rozsah (25% až 75%) jsou zobrazeny.

všichni kromě jednoho pacienta (chirurgická resekce biliární léze) s IgG4-RD (definitivní nebo možná) byli léčeni prednisonem a zlepšeni. U dvanácti z 28 pacientů, kteří byli původně léčeni prednisonem, došlo k následným relapsům vyžadujícím reinstituci samotného prednisonu nebo v kombinaci s jiným imunosupresivem (včetně azathioprinu, methotrexátu a rituximabu). Medián doby sledování byl 23 měsíců (rozmezí 1 až 126 měsíců).

4. Diskuse

v této studii jsme zjistili, že široké spektrum diagnóz je spojeno se zvýšenými hladinami IgG4 v séru, se kterými se setkáváme v prostředí klinické praxe; méně než jedna pětina těchto pacientů projevila důkazy pro IgG4-RD. Testování podtřídy IgG4 bylo objednáno klinickými lékaři pro vyhodnocení možné IgG4-RD nebo imunodeficience, a proto není divu, že spolu s chronickými infekcemi, například bronchiektázou a sinusitidou, byly zahrnuty různé typy poruch pankreatu a žlučových cest nesouvisejících s IgG4.

v současné době neexistuje žádný publikovaný mezinárodní konsensus o diagnostických kritériích pro IgG4-RD. Většina autorů souhlasí s tím, že definitivní diagnóza IgG4-RD vyžaduje histologické potvrzení, které zahrnuje přítomnost charakteristických histopatologických znaků (lymfoplazmacytární infiltrace, fibróza a obliterativní flebitida nebo arteritida) spolu s imunostainingem, který prokazuje zvýšený počet buněk IgG4+. Různí autoři použili různé mezní hodnoty pro kritéria barvení IgG4. Pro účely této studie jsme použili diagnostická kritéria nedávno zveřejněná Umeharou a kolegy pro“ definitivní“,“ pravděpodobné „a“ možné “ případy IgG4-RD. V klinické praxi existují pacienti, u kterých je diagnóza IgG4-RD pravděpodobná a jsou empiricky léčeni bez potvrzení biopsie. K tomu může dojít, když pacienti odmítnou invazivní postupy nebo je počáteční biopsie nediagnostická a další biopsie nejsou sledovány na základě preferencí pacienta, vnímaná rizika, nebo nedostatek jakékoli jiné pravděpodobné diagnózy.

všichni pacienti zařazení do této analýzy vykazovali zvýšené hladiny IgG4 v séru a stupeň tohoto zvýšení nebyl použit ke stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti IgG4-RD. Naši pacienti s IgG4-RD vykazovali významně vyšší hladiny IgG4 v séru ve srovnání s těmi bez IgG4-RD, i když došlo k překrytí jejich hodnot IgG4 v séru. Někteří autoři navrhli, že koncentrace IgG4 v séru, která je více než dvojnásobkem horní hranice normálu (>280 mg / dL), je vysoce specifická pro IgG-RD . V této studii mělo 13 z 29 pacientů (45%) s IgG4-RD a 18 ze 129 pacientů (14%) bez IgG4-RD sérovou koncentraci IgG4, která byla >280 mg/dl.

citlivost zvýšených hladin IgG4 v séru v diagnostice IgG4-RD byla hlášena v rozmezí 67% až 95% a specificita 90% až 97% . Zvýšení sérového IgG4 je přítomno u 5% normální populace a bylo pozorováno u pacientů s jinými poruchami. Například byly hlášeny zvýšené hladiny IgG4 v séru u 7% až 10% pacientů s rakovinou pankreatu . Podobně bylo pozorováno zvýšení sérového IgG4 u 5% až 9% pacientů s jinými formami pankreatitidy a benigními nádory pankreatu . Podobné spektrum onemocnění pankreatu bylo také pozorováno v naší studijní kohortě.

Nepankreatické poruchy byly také spojeny se zvýšenými hladinami IgG4 v séru. Patří sem kožní onemocnění včetně atopické dermatitidy a pemphigus vulgaris, stejně jako parazitární onemocnění . Naše studijní kohorta zahrnovala jednoho pacienta s atopickou dermatitidou, ale žádný neměl pemfigus nebo parazitární onemocnění.

jedna pětina naší kohorty měla různá respirační onemocnění. Van Nieuwkoop a jeho kolegové dříve popsali souvislost mezi polyklonálním zvýšením podtřídy IgG4 v séru se získanými respiračními onemocněními. Bronchiektázie a chronická rinosinusitida byly nejvíce respiračními poruchami v naší studijní kohortě, což pravděpodobně odráželo skutečnost, že podezření na imunodeficienci bylo jednou z hlavních indikací pro testování podtřídy IgG v této populaci.

primární sklerotizující cholangitida (PSC) byla jedinou nejčastější diagnózou ve skupině jiné než IgG4-RD. Devět ze 17 pacientů s PSC mělo základní zánětlivé onemocnění střev. Zvýšené sérové hladiny IgG4 byly popsány u 9% až 12% pacientů s PSC . Protože diferenciace autoimunitní pankreatitidy od rakoviny pankreatu a onemocnění žlučových cest je běžnou klinickou indikací pro testování podtřídy IgG, zdá se rozumné očekávat, že pacienti s různými typy onemocnění žlučových cest včetně PSC a cholangiokarcinomu se setkají u pacientů se zvýšenými hladinami IgG4 v séru.

vaskulární postižení bylo pozorováno u IgG4-RD hlavně ve formě aortitidy, periaortitidy a zánětlivé aneuryzmy břišní aorty . Nedávno byly hlášeny zvýšené hladiny IgG4 v séru u pacientů s Churg-Straussovým syndromem a hypokomplementemickou urtikariální vaskulitidou . Navíc bylo prokázáno, že autoprotilátky IgG4 antiproteinázy 3 stimulují neutrofily, aby podstoupily prozánětlivou odpověď, což naznačuje potenciální význam v patogenezi granulomatózy s polyangiitidou (Wegenerova). V tomto ohledu je zajímavé poznamenat, že devět pacientů v naší studijní kohortě mělo systémovou vaskulitidu včetně granulomatózy s polyangiitidou a Churg-Straussovým syndromem. Je třeba dále zkoumat prevalenci vysoké hladiny IgG4 v séru u pacientů s vaskulitidou spojenou s ANCA a význam IgG4 v patogenezi těchto poruch.

přestože byla popsána hepatopatie související s IgG4 a jaterní zánětlivé pseudotumory, žádný z našich pacientů s onemocněním jater a zvýšenými hladinami IgG4 v séru nesplnil kritéria pro IgG4-RD. Měli jiné identifikovatelné příčiny, včetně hepatitidy C, léků, sarkoidózy a primární biliární cirhózy.

jak již bylo uvedeno, hladina IgG4 v séru je zvýšena u 5% normální populace . Podobně 4,8% z 3300 po sobě jdoucích pacientů podstupujících testování podtřídy IgG v séru v naší instituci po dobu 2 let vykazovalo zvýšenou hladinu IgG4 v séru. Zdá se rozumné předpokládat, že zvýšená hladina IgG4 v séru bude shodou okolností nalezena u malé části různých populací onemocnění, které jsou podrobeny testování podtřídy IgG, například u pacientů s bronchiektázií. Žádný z našich 54 pacientů s vysokou hladinou IgG4 v séru, kteří podstoupili testování podtřídy IgG pro indikaci podezření na imunodeficienci, neměl známky IgG4-RD. Zdá se nepravděpodobné, že existuje příčinná souvislost mezi zvýšenou hladinou IgG4 v séru a mnoha onemocněními uvedenými v tabulce 2. Zbývá určit, zda je zvýšená hladina IgG4 v séru relevantním nálezem u jiných poruch, než které jsou v současné době uznávány jako IgG4-RD.

tato studie má několik omezení. Tato studie byla retrospektivním průzkumem s analýzou omezenou na klinické údaje dostupné v lékařských záznamech a zobrazovacích studiích. Diagnostické hodnocení u těchto pacientů bylo provedeno různými lékaři v naší instituci podle jejich vlastního klinického úsudku a kontextu pacienta. Je možné, že některé případy IgG4-RD mohly být vynechány zejména u pacientů bez specifické diagnózy. Kromě toho mohl být rozsah postižení orgánů podceňován u pacientů s IgG4-RD kvůli nedostatku relevantních zobrazovacích studií nebo vzorků biopsie při absenci standardního metodického hodnocení.

došli jsme k závěru, že pouze menšina pacientů se zvýšenými hladinami IgG4 v séru, se kterými se setkáváme v klinické praxi, má IgG4-RD. Zvýšené hladiny IgG4 v séru lze navíc pozorovat u pacientů s mnoha různými onemocněními, z nichž většina pravděpodobně představuje náhodný výskyt. Naše zjištění posilují princip, že zvýšená hladina IgG4 v séru v izolaci má omezenou diagnostickou užitečnost.

střet zájmů

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.