raport de caz

o femeie de 28 de ani a fost internată într-un spital local cu antecedente de 2 săptămâni de dureri abdominale, febră, greață și vărsături. Mai multe culturi bacteriene și fungice, inclusiv culturi de sânge, urină, spută, col uterin și măduvă osoasă, nu au fost revelatoare. A dezvoltat hepatită fulminantă, trombocitopenie și insuficiență renală acută. Testele serologice pentru virusurile hepatitei A, B și C și virusul imunodeficienței umane au fost negative. Anticorpii serici au confirmat infecția anterioară cu virusul Epstein-Barr, citomegalovirus și virusul varicelo-zosterian. Antigenul Antinuclear a fost pozitiv la 1: 2,560. În absența unui agent patogen identificat, pacientul a fost început cu metilprednisolon intravenos (1 g o dată pe zi) în ziua 6 a spitalului pentru o presupusă hepatită autoimună. În ziua 7, a dezvoltat sepsis și insuficiență respiratorie. A fost intubată și transferată la Centrul Medical al Universității din Washington. Istoricul ei medical a fost semnificativ pentru astm și purpură trombocitopenică idiopatică la distanță, receptivă la steroizi. Nu primise corticosteroizi în anul anterior internării. Ea a fost gravida 1, para 1. Nu avea alergii și primea amitriptilină și albuterol ca medicamente de rutină.

la sosirea la Centrul Medical al Universității din Washington, s-a observat că avea 10 până la 15 vezicule mici împrăștiate pe trunchiul și extremitățile ei care se dezvoltaseră în 24 de ore înainte de transfer. Aciclovirul intravenos a fost inițiat pentru posibila diseminare a virusului herpes simplex (HSV). O leziune neacoperită a degetului de la picior a fost pozitivă prin testarea directă a anticorpilor fluorescenți și cultura pentru HSV-2. Anticorpii serici la HSV-1 și HSV-2 au fost detectați prin Western blotting. O analiză a sepsisului a evidențiat peritonită fără dovezi de infecție bacteriană sau fungică, dar 2,4 milioane de copii ale ADN-ului HSV/ml au fost detectate prin PCR în lichidul peritoneal. PCR plasmatic HSV a atins un maxim de 3,5 milioane de copii / ml în ziua 18 a spitalului (Fig. 1). Biopsia hepatică a arătat corpuri de incluziune virală cu confirmarea HSV prin colorare imunohistochimică.

FIG. 1.

aspartat aminotransferaza serică (AST) și bilirubina totală în timpul spitalizării cu niveluri plasmatice și peritoneale de HSV determinate prin PCR. Creșterea recurentă a nivelurilor de bilirubină și AST a coincis cu trecerea la valaciclovir. Săgețile indică modificări ale terapiei antivirale. IV ACV, aciclovir intravenos; VACV, valaciclovir oral.

s-a îmbunătățit constant la aciclovir intravenos (10 mg/kg greutate corporală la fiecare 8 ore) și antibiotice cu spectru larg, iar ascita și plasma ei au arătat clearance-ul treptat al HSV (Fig. 1). În ziua 43, ea a fost îmbunătățită semnificativ, fără dovezi clinice de peritonită. Ea a fost trecut la valaciclovir oral (1 g de trei ori pe zi) în curs de pregătire pentru transferul acasă. În dimineața zilei 47, ea a dezvoltat detresă respiratorie acută care necesită intubare și transfer la unitatea de terapie intensivă. Administrarea intravenoasă a aciclovirului a fost reluată în momentul transferului. Sângele inițial, sputa, urina și culturile peritoneale nu au evidențiat nicio creștere, dar la 3 zile de la internarea în unitatea de terapie intensivă a dezvoltat sepsis cu Candida dubliniensis fungemia. În următoarele 3 săptămâni, ea a necesitat o ventilație mecanică continuă, antibiotice cu spectru larg, antifungice, hemodializă și suport pentru produsele din sânge pentru trombocitopenie și un raport normalizat internațional ridicat. Cursul ei a fost complicat de infecție candidoasă diseminată, infecție enterococică rezistentă la vancomicină și o sângerare gastrointestinală superioară. A murit în ziua spitalului 65.

examinarea Postmortem a evidențiat insuficiență multisistemică de organ secundară infecțiilor diseminate cu HSV, bacteriene și fungice. Ficatul avea dimensiuni normale, dar prezenta necroză completă, cu doar câteva celule viabile vizualizate. Cultura țesutului hepatic a fost negativă. Au fost observate ulcerații traheale profunde multiple; histologia a evidențiat efecte citopatice virale în concordanță cu infecția cu HSV. Ambii plămâni au avut mai multe patch-uri de necroză cu efecte citopatice virale în concordanță cu infecția extinsă cu HSV. HSV-2 și Acinetobacter baumannii au fost izolate din cultura țesutului pulmonar. Izolatul HSV a fost rezistent la aciclovir prin testarea reducerii plăcii cu o doză infecțioasă de 50% pe culturi tisulare de 47,67 hectolitri/ml (>1,90 October/ml este rezistent) (ViroMed Laboratories, Minnetonka, MN). HSV-2 a fost izolat din celulele vero cultivate, iar gena timidin kinazei (tk) a fost amplificată PCR folosind polimerază termostabilă PFU (Stratagene, La Jolla, CA) și primeri care flancează secvența de codificare. Secvențele de grund și condițiile PCR sunt disponibile la cerere. Amplificarea și primerii interni au fost utilizați pentru secvențierea în ambele direcții, așa cum s-a descris anterior (16). Secvența izolatului pacientului (numărul de aderare GenBank DQ372963) a fost comparată cu gena tk din tulpinile HSV-2 HG52 (7) și 333 (14) și conținea trei substituții mononucleotidice în raport cu aceste tulpini. Fiecare substituție a dus la o schimbare de aminoacizi. Modificarea T287M față de secvența tulpinii de referință HG52 (T288M, față de cea a tulpinii de referință 333) a fost asociată anterior cu rezistența in vivo și in vitro la aciclovir (10). La reziduurile de aminoacizi polimorfi 39 și 78, izolatul a avut reziduuri de e și, respectiv, D. Aceste variante de secvență au fost observate anterior (4) și nu sunt asociate în mod specific cu rezistența la aciclovir.

HSV este o cauză mai puțin frecventă a hepatitei, care apare de obicei în timpul sarcinii sau la gazdele imunocompromise. În mai multe cazuri raportate care apar cu gazde imunocompetente clinic, diagnosticul hepatitei HSV este adesea întârziat, deoarece leziunile cutanate nu sunt frecvent prezente sau sunt atipice (1, 3, 8, 9, 11-13, 17, 22). Acest diagnostic trebuie luat în considerare la orice pacient cu hepatită acută, în special la cei cu febră, leucopenie și un panou hepatitic negativ. Inițierea rapidă a tratamentului antiviral este imperativă și trebuie inițiată empiric atunci când se suspectează HSV diseminat. Din păcate, diagnosticul de hepatită HSV se face adesea la autopsie, din cauza lipsei de suspiciune clinică. PCR a apărut ca un instrument de diagnostic rapid și sensibil pentru verificarea bolii HSV diseminate și ar trebui utilizat pe plasmă, fluide corporale și probe de biopsie atunci când este posibil (2, 6).

patogeneza hepatitei HSV este necunoscută. Mecanismele propuse includ o disfuncție imună mediată de celula gazdă nerecunoscută, un inocul viral ridicat, suprainfecție cu o a doua tulpină de HSV și infecție cu o tulpină hepatovirulentă de HSV (13). Acest pacient nu a avut o deficiență imună cunoscută, dar istoricul său de purpură trombocitopenică idiopatică ridică posibilitatea disfuncției imune nerecunoscute. Dovezile serologice ale infecției anterioare cu virusul Epstein-Barr, citomegalovirus și virusul varicelo-zosterian sugerează că, dacă a fost prezent un defect imunitar, acesta a fost specific HSV.

tratamentul precoce cu aciclovir intravenos este asociat cu rezultate îmbunătățite la pacienții cu hepatită HSV, dar există puțină experiență care să ghideze când, dacă este vreodată, este sigură trecerea la terapia orală. În ciuda a 32 de zile de aciclovir intravenos și a rezoluției clinice a semnelor și simptomelor infecției active cu HSV, pacientul nostru nu a putut controla replicarea continuă a HSV. Este posibil ca valaciclovirul Oral să nu fi fost suficient absorbit, iar nivelurile scăzute de aciclovir la un pacient cu o încărcătură virală ridicată ar fi putut duce la apariția rezistenței.

rezistența la aciclovir este rară (<0,5%) în rândul gazdelor imunocompetente (5, 15, 19-21). Este asociat cu mutații ale genei care codifică timidin kinaza, enzima necesară pentru fosforilarea inițială a aciclovirului (18). În acest caz, tulpina HSV recuperată la autopsie a prezentat rezistență fenotipică la aciclovir și a prezentat o modificare anticipată a aminoacizilor (T287M) asociată anterior cu rezistența clinică la aciclovir in vivo și rezistența la nivel înalt la aciclovir in vitro. În timp ce mutanții timidin kinazei sunt adesea prezenți, ei devin semnificativi numai la pacienții imunocompromiși care au replicare virală extinsă. La acest pacient, nivelurile scăzute de aciclovir ar fi putut contribui la apariția virusului rezistent. Acest mecanism indică importanța menținerii unor niveluri serice adecvate de medicamente în stabilirea bolii HSV diseminate. Pacientul nostru a avut un impresionant 3,5 milioane de copii ale HSV/ml plasmatic prin PCR, o povară virală ridicată care a contribuit probabil la dezvoltarea rezistenței. Deși nu se știe când s-a dezvoltat rezistența la aciclovir, evoluția sa clinică sugerează că virusul inițial a fost susceptibil la aciclovir, deoarece a avut un răspuns clinic bun și că rezistența a coincis cu administrarea terapiei orale.

la pacientul nostru, HSV diseminat a fost găsit în aproape fiecare porțiune a corpului, inclusiv piele, ficat, plămâni, trahee, lichid peritoneal și sânge, în ciuda tratamentului cu terapie antivirală intravenoasă. Monitorizarea serială a pacienților cu HSV diseminat trebuie efectuată prin PCR plasmatic și trebuie luată în considerare testarea rezistenței virale dacă nivelul nu scade în timpul terapiei antivirale. Această abordare va duce la recunoașterea timpurie a rezistenței virale și a eșecului tratamentului și va facilita inițierea terapiei alternative, așa cum este indicat.

număr de accesare a secvenței nucleotidelor.Secvența izolatului de pacient din acest studiu a fost prezentată la GenBank sub numărul de aderare nr. Q372963.

Posted on

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.