TEXT

descriere

factorii de creștere asemănători insulinei (IGF), receptorii lor și proteinele lor de legare joacă roluri cheie în reglarea proliferării celulare și a apoptozei. Printre numeroasele roluri ale IGFBP3 se numără funcția sa de proteină purtătoare majoră pentru IGF1 (147440) și IGF2 (147470) în circulație și acțiunea sa ca modulator al BIOACTIVITĂȚII IGF și ca inhibitor de creștere directă în compartimentul țesutului extravascular, unde este exprimat într-un mod foarte reglementat (Ferry și colab., 1999).

a se vedea, de asemenea, 601489, intrarea care descrie subunitatea acid-labilă a complexului de legare IGF, care se găsește într-un complex ternar de 150 kD care conține și IGF și IGFBP3.

clonarea și expresia

pe baza datelor de secvență derivate din proteina de legare a IGF dependentă de GH, denumită BP-53, purificată din plasma umană, Wood și colab. (1988) clone izolate de lungime întreagă BP-53 ADNc.

cartografierea

prin analiza hibridă a celulelor somatice, Ehrenborg și colab. (1992) a demonstrat că, la fel ca IGFBP1 (146730), IGFBP3 este localizat pe cromozomul 7. Electroforeza în gel cu câmp pulsat a fost utilizată pentru a demonstra legătura fizică strânsă dintre cele 2 gene. Cartografierea endonucleazei de restricție a arătat că genele sunt aranjate într-o manieră coadă-coadă separată de 20 kb de ADN.

funcția genetică

Fraser și colab. (2000) a constatat că ARNm IGFBP3 este exprimat în endoteliul corpului luteal uman și că nivelurile mesajului se schimbă în timpul dezvoltării luteale și salvării de către gonadotropina corionică umană (CG; vezi 118860). Semnalul a fost puternic în timpul fazei luteale timpurii, dar a arătat o reducere semnificativă în timpul fazelor luteale medii și târzii. Administrarea de CG uman a determinat o creștere semnificativă a nivelurilor de ARNm IGFBP3 în celulele endoteliale luteale, care a fost comparabilă cu cea observată în timpul fazei luteale timpurii. Autorii au concluzionat că expresia igfbp3 a celulelor endoteliale este o proprietate fiziologică a corpului luteal al menstruației și sarcinii și au speculat că expresia reglementată a IGFBP3 endotelial poate juca un rol în controlul angiogenezei și al răspunsurilor celulare în corpul luteal uman prin mecanisme autocrine/paracrine.

Popovici și colab. (2001) a stabilit culturi primare foarte pure de hepatocite fetale umane in vitro și a investigat expresia IGFBP1 și efectele hipoxiei asupra expresiei ARNm IGFBP1 și a proteinelor. Analiza Western blot a mediului condiționat a relevat prezența IGFBP1, IGFBP2 (146731), IGFBP3 și IGFBP4 (146733). O creștere de 3 ori a ARNm IGFBP3, dar nu și a altor IGFBPs, a fost observată în condiții hipoxice, comparativ cu condiții normoxice. Autorii au concluzionat că hipoxia reglează în sus hepatocitele fetale igfbp1 ARNm niveluri de echilibru și proteine, acesta fiind IGFBP major derivat din hepatocitele fetale.

IGFBP3 posedă atât efecte inhibitoare de creștere, cât și efecte potențatoare asupra celulelor care sunt independente de acțiunea IGF și sunt mediate prin proteine/receptori specifici de legare a IGFBP3 localizați la membrana celulară, citosol sau compartimente nucleare și în matricea extracelulară. Weinzimer și colab. (2001) a caracterizat transferina (190000) ca una dintre aceste proteine care leagă IGFBP3. Analiza interacțiunii biosenzorilor a confirmat că această interacțiune este specifică și sensibilă, cu o rată de asociere ridicată similară cu cea a IGF1 și a sugerat că legarea are loc în vecinătatea sitului de localizare nucleară IGFBP3. Tratamentul cu transferină a blocat proliferarea celulelor induse de IGFBP3 în celulele musculare netede ale vezicii urinare și apoptoza indusă de IGFBP3 în celulele cancerului de prostată.

pentru a examina mai critic aminoacizii importanți pentru legarea IGF în proteina IGFBP3 de lungime completă, minimizând în același timp modificările structurii terțiare, Buckway și colab. (2001) reziduuri vizate I56, L80 și L81 în buzunarul hidrofob propus pentru mutație. Cu o singură modificare în aceste locuri a glicinei neconservate, a existat o scădere notabilă a legării. O reducere mai mare a fost observată atunci când atât L80, cât și L81 au fost substituite cu glicină și pierderea completă a afinității pentru IGF1 (147440) și IGF2 (147470) a avut loc atunci când toți cei 3 aminoacizi vizați au fost schimbați în glicină. Autorii au concluzionat că datele lor au susținut ipoteza că un buzunar hidrofob n-terminal este locul principal de legare cu afinitate ridicată a IGF la IGFBP3.

Spagnoli și colab. (2002) a constatat că efectele apoptotice independente de Igf ale Igfbp3 au fost mediate de Stat1 (600555) la condrocitele de șobolan. Igfbp3 a reglat în sus ARNm Stat1 și expresia proteinelor și a indus fosforilarea Stat1 și localizarea nucleară.

Spoerri și colab. (2003) a constatat că celulele endoteliale retiniene umane cultivate au exprimat IGFBP3 endogen. Administrarea exogenă a IGFBP3 a indus inhibarea creșterii și apoptoza, susținând un rol de reglementare pentru IGFBP3 în celulele endoteliale. Agoniștii receptorilor somatostatinei (SSTR) au mediat efectul lor inhibitor de creștere, parțial, prin creșterea expresiei IGFBP3.

la rozătoare și oameni există un model dimorfic sexual al secreției GH (139250) care influențează concentrația serică a IGF1. Geary și colab. (2003) au studiat concentrațiile plasmatice de IGF1, IGF2, IGFBP3 și GH din sângele din cordonul ombilical prelevate de la descendenții a 987 DE SARCINI caucaziene Singleton născute la termen și au legat aceste valori de greutatea la naștere, lungimea și circumferința capului. Concentrațiile plasmatice din cordonul ombilical ale IGF1, IGF2 și IGFBP3 au fost influențate de factori legați de mărimea nașterii: vârsta gestațională la naștere, modul de naștere, înălțimea maternă și paritatea mamei. Concentrațiile plasmatice de GH au fost invers legate de concentrațiile plasmatice de IGF1 și IGFBP3; 10,2% din variabilitatea concentrației plasmatice de IGF1 din cordonul ombilical și 2,7% pentru IGFBP3 s-au explicat prin sexul puilor și paritate. Măsurătorile greutății, lungimii și circumferinței capului la naștere au fost mai mari la bărbați decât la femei (P Mai puțin de 0,001). Concentrațiile plasmatice medii ale IGF1 și IGFBP3 din cordonul ombilical au fost semnificativ mai mici la bărbați decât la femei. Concentrațiile plasmatice de GH din cordonul ombilical au fost mai mari la bărbați decât la femei, dar nu s-a observat nicio diferență între sexe pentru IGF2. După ajustarea vârstei gestaționale, parității și înălțimii materne, concentrațiile plasmatice ale cordonului de IGF1 și IGFBP3 împreună cu sexul au explicat 38,0% din variabilitatea greutății la naștere, 25,0% în lungimea nașterii și 22,7% în circumferința capului.

într-un studiu clinic prospectiv, lofqvist și colab. (2007) a măsurat IGFBP3 plasmatic și a examinat retinele la 79 de sugari prematuri născuți la vârsta gestațională mai mică de 32 de săptămâni și a constatat că nivelul mediu al IGFBP3 pentru sugarii cu retinopatie proliferativă de prematuritate (POR) a fost semnificativ mai mic decât cel pentru sugarii fără por (p mai mic de 0,03).

genetica moleculară

Deal și colab. (2001) a indicat dovezi că nivelul circulant al IGFBP3 este invers legat de riscul mai multor tipuri de cancer comune și că agenții antiproliferativi, cum ar fi antiestrogenii și retinoizii, acționează parțial prin reglarea expresiei IGFBP3. Folosind secvențierea directă a specimenelor de ADN genomic dintr-o populație multietnică, Deal și colab. (2001) a identificat mai multe polimorfisme cu un singur nucleotid (SNP) în regiunea promotor a IGFBP3. Pentru cele mai frecvente SNP găsite în echilibrul Hardy-Weinberg (a-C la nucleotidă -202), genotipul a fost foarte corelat cu nivelul circulant al IGFBP3 la 478 de bărbați. Autorii au documentat in vitro o activitate promotor semnificativ mai mare a alelei A la locusul -202 comparativ cu alela C, în concordanță cu relația observată între genotip și IGFBP3 circulant. S-a observat o corelație pozitivă între nivelurile de retinol circulant și nivelurile igfbp3 circulante; analiza subsetului prin genotip a arătat că această relație a fost prezentă doar în rândul persoanelor care poartă o alelă A la -202. Persoanele înalte sau persoanele cu un indice de masă corporală de 27 sau mai mare au avut niveluri de IGFBP3 circulant care au fost semnificativ mai mari atunci când au avut cel puțin o alelă A.

Cheng și colab. (2007) a efectuat un studiu transversal al bărbaților și femeilor afro-americane, native Hawaiene, japoneze americane, Latino și albe din cohorta multietnică pentru a determina dacă variațiile genetice comune ale IGF1, IGFBP1 sau IGFBP3 influențează nivelurile circulante ale proteinelor corespunzătoare. Cinci SNP-uri IGFBP3 foarte corelate (rs3110697, rs2854747, rs2854746, rs2854744 și rs2132570) au demonstrat asocieri puternic semnificative cu nivelurile IGFBP3 atunci când au fost ajustate conservator pentru testarea ipotezelor multiple(tendințele p ajustate Bonferroni = 7,75 x 10(-8) la 1,44 x 10 (-5)). Modelele asociațiilor au fost consecvente în cele 5 grupuri rasiale / etnice.

modelul Animal

Chang și colab. (2007) a expus celulele precursoare endoteliale CD34+ la IGFBP3 și a observat o diferențiere rapidă în celulele endoteliale și creșteri dependente de doză în migrarea celulelor și formarea tubului capilar. La șoarecii neonatali supuși retinopatiei induse de oxigen (OIR), administrarea fie a plasmidei Igfbp3 în monoterapie, fie a celulelor stem hematopoietice transfectate cu plasmida a dus la o reducere similară a zonelor de vasoobliterare, protecția vasculaturii în curs de dezvoltare de regresia indusă de hiperoxie și reducerea neovascularizării preretinale în comparație cu controalele. Chang și colab. (2007) a concluzionat că IGFBP3 mediază migrarea celulelor precursoare endoteliale, diferențierea și formarea capilară in vitro și că expresia vizată a IGFBP3 protejează vasculatura de daune și promovează repararea vasculară după insultă hiperoxică în modelul oir.

Lofqvist și colab. (2007) a generat șoareci Igfbp3 -/- și a observat o creștere dependentă de doză a pierderii vaselor retiniene induse de oxigen și o scădere cu 31% a regenerării vaselor retiniene comparativ cu controalele după revenirea la aerul din cameră. Nu a existat nici o diferență în nivelurile de IGF1 între Ifgbp3 -/- șoareci și controale. Șoarecii de tip sălbatic tratați cu igfbp3 exogen au avut o creștere semnificativă a regenerării vaselor, corelându-se cu o creștere de 30% a celulelor progenitoare endoteliale din retină în ziua postnatală 15, sugerând că IGFBP3 poate servi ca chemoatractant celular progenitor. Lofqvist și colab. (2007) a concluzionat că IGFBP3, acționând independent de IGF1, ajută la prevenirea pierderii vaselor induse de oxigen și la promovarea regenerării vasculare după distrugerea vasculară in vivo într-o manieră dependentă de doză, rezultând o neovascularizare retiniană mai mică.

Nomenclatura

a se vedea raportul lui Ballard și colab. (1989) privind Nomenclatorul proteinelor care leagă IGF. IGFBP3 este, de asemenea, cunoscut sub numele de proteină de legare dependentă de hormonul de creștere, subunitate stabilă în acid a complexului IGF 140-kD, proteină de legare-53 și proteină de legare-29.

Posted on

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.