TEXT

s touto položkou se používá číselné znaménko (#) z důvodu důkazu, že citlivost na diabetes mellitus 1. typu-2 (T1D2) je dána heterozygotní mutací v genu INS (176730) na chromozomu 11p15.

fenotypový popis a diskuse o genetické heterogenitě T1D viz 222100.

mapování

Bell et al. (1984) popsal souvislost mezi T1D a polymorfní oblastí v 5-prime lemující oblasti genu inzulínu (INS; 176730). Tento polymorfismus (Bell et al., 1981) vzniká proměnným počtem tandemově opakovaných (VNTR) 14-bp oligonukleotidů. Při rozdělení do 3 velikostních tříd byla pozorována významná souvislost mezi alelami krátké délky (třída I) a IDDM. Několik studií nebylo schopno prokázat vazbu těchto alel VNTR na IDDM v rodinách, ale to může být částečně způsobeno skutečností, že alela spojená s onemocněním je přítomna s vysokou frekvencí v běžné populaci. Bylo identifikováno několik polymorfismů spojených s onemocněním a hranice asociace byly mapovány na oblast 19 kb Na 11p15. 5. Bain et al. (1992), Spielman et al. (1993) a Thomson et al. (1989) předložil důkazy podporující citlivost kódovanou v oblasti inzulinového genu na diabetes 1.typu.

Julier et al. (1991) studoval polymorfismy INS a sousedních lokusů u náhodných diabetiků, multiplexních rodin IDDM a kontrol. Zjistili, že diabetici pozitivní na HLA-DR4 vykazovali zvýšené riziko spojené s běžnými variantami na polymorfních místech v segmentu 19 kb překlenutém 5-prime ins VNTR a třetím intronem genu pro inzulínový růstový faktor II (IGF2; 147470). V multiplexních rodinách byly alely spojené s IDDM pro polymorfismy v této oblasti přednostně přenášeny na HLA-DR4-pozitivní diabetické potomky od heterozygotních rodičů. Účinek byl nejsilnější u otcovských meióz, což naznačuje možnou roli pro potisk matky. Julier et al. (1991) navrhl, že výsledky silně podporují existenci genu nebo genů ovlivňujících citlivost IDDM HLA-DR4 v oblasti 19 kb INS-IGF2. Jejich přístup může být užitečný při mapování lokusů citlivosti u jiných běžných onemocnění.

Davies et al. (1994) provedl genomovou vazebnou obrazovku u diabetes mellitus typu I (IDDM1; 222100). Celkem 18 různých chromozomálních oblastí vykazovalo některé pozitivní důkazy o vazbě na nemoc, což silně naznačuje, že IDDM je zděděno polygenním způsobem. Ačkoli zjistili, že žádné geny pravděpodobně nebudou mít tak velké účinky jako IDDM1 v hlavním histokompatibilním komplexu na 6p21, významná vazba byla potvrzena pro IDDM2 na 11p15. Viz také IDDM10 (601942).

analýzou haplotypů „cross-match“ a mapováním nerovnováhy vazeb, Bennett et al. (1995) mapoval mutaci IDDM2 na místo v samotném lokusu VNTR. Jiné polymorfismy byly systematicky vyloučeny jako primární determinanty onemocnění. Ačkoli ukázali, že gen inzulínu je exprimován bialelicky v dospělém pankreatu, našli nějaký důkaz, že úroveň transkripce in vivo koreluje s alelickou variací v rámci VNTR. Tam byl také návrh, že rodič-of-původu jevy ovlivnily přenos IDDM2. Kennedy a kol. (1995), který označil VNTR jako polymorfní oblast vázanou na inzulín (ILPR), poukázal na to, že tandemly opakované sekvence spadají do tří velikostních tříd a že IDDM je silně spojeno s krátkými alelami ILPR. ILPR je umístěn v proximálním promotoru genu inzulínu, 365 bp z místa zahájení transkripce. Z tohoto místa se původně předpokládalo, že ILPR může být důležitou transkripční regulační oblastí. Kennedy a kol. (1995) ukázalo, že ILPR je schopen transdukovat transkripční signál v pankreatických beta buňkách, přičemž dlouhý ILPR má větší aktivitu než krátký ILPR. ILPR obsahuje mnoho vazebných míst s vysokou afinitou pro transkripční faktor Pur-1 (PUR1; 600473) a transkripční aktivace Pur-1 je modulována přirozeně se vyskytujícími sekvencemi v ILPR. Autoři tedy spekulovali, že tento jedinečný minisatelit může mít důležité důsledky pro diabetes 1. typu.

IDDM2 neboli ILPR obsahuje proměnný počet tandemově opakujících se sekvencí vztahujících se k ACAGGGGTGTGGGG. Zajímavou vlastností je jeho schopnost vytvářet neobvyklé struktury DNA in vitro, pravděpodobně prostřednictvím tvorby g-kvartetů. To zvyšuje možnost, že transkripční aktivita genu inzulínu může být ovlivněna kvartérní topologií DNA IDDM2. Lew a kol. (2000) ukázalo, že rozdíly s jedním nukleotidem v lokusu IDDM2, o kterém je známo, že ovlivňuje transkripci inzulínu, korelují se schopností vytvářet neobvyklé struktury DNA. Prostřednictvím návrhu a testování 2 s vysokou transkripční aktivitou se ILPR opakuje, Lew et al. (2000) prokázalo, že jak inter -, tak intramolekulární tvorba g-kvartetu v ILPR může ovlivnit transkripční aktivitu genu lidského inzulínu, a tak může přispět k této části náchylnosti k diabetu připisované lokusu IDDM2.

Cordell et al. (1995) aplikováno na diabetes mellitus závislý na inzulínu rozšíření metody maximálního skóre Lod Risch (1990), která umožnila současnou detekci a modelování 2 nelinkovaných lokusů onemocnění. Metoda byla aplikována na data ovlivněná párem sib a byly hodnoceny společné účinky IDDM1 (HLA) a IDDM2, INS VNTR a iddm1 a FGF3 vázaných IDDM4 (600319). V přítomnosti genetické heterogenity se zdálo, že existuje významná výhoda při analýze více než 1 lokusu současně. Cordell et al. (1995) uvedl, že účinky na IDDM1 a IDDM2 byly dobře popsány multiplikativním genetickým modelem, zatímco účinky na IDDM1 a IDDM4 následovaly model heterogenity.

krátké alely VNTR třídy I (26-63 opakování) predisponují k IDDM, zatímco alely třídy III (140-210 opakování) mají dominantní ochranný účinek (Julier et al ., 1991; Bennett a kol., 1995). Bennett et al. (1995), Bennett a kol. (1996), a Vafiadis et al. (1996) ukázalo, že u dospělých a plodu pankreatu in vivo jsou alely třídy III spojeny s nepatrně nižšími hladinami mRNA INS než třída I, což naznačuje transkripční účinky VNTR. Vafiadis et al. (1997) uvedl, že mohou souviset s patogenezí diabetu 1. typu, protože inzulín je jediným známým beta-buněčným specifickým IDDM autoantigenem. Při hledání věrohodnějšího mechanismu dominantního účinku alel třídy III, Vafiadis et al. (1997) analyzovala expresi inzulínu v lidském fetálním brzlíku, kritickém místě pro indukci tolerance k vlastním proteinům. Inzulín byl detekován ve všech vyšetřovaných tkáních brzlíku a alely VNTR třídy III byly spojeny s 2 – až 3krát vyššími hladinami mRNA INS než byly alely třídy I. Vyšetřovatelé proto navrhli, že vyšší hladiny exprese THYMIC INS, usnadňující indukci imunitní tolerance, je mechanismem dominantního ochranného účinku alel třídy III. Podobné výsledky byly současně a nezávisle hlášeny Pugliese et al. (1997), who poukázala na to, že předchozí studie ukázaly, že alelická variace na lokusu inzulinu VNTR koreluje s hladinami ins mRNA v ustáleném stavu v transfekovaných buněčných liniích hlodavců. Pugliese a kol. (1997) také detekoval proinzulin a inzulínový protein v lidském brzlíku během vývoje plodu a dětství. VNTR alely korelovaly s diferenciální expresí ins mRNA v brzlíku, kde, na rozdíl od slinivky břišní, ochranné VNTRs třídy III byly spojeny s vyššími hladinami exprese ins mRNA v ustáleném stavu. Konkrétně navrhli, že náchylnost k diabetu a rezistence spojená s IDDM2 může pocházet z vlivu VNTR na transkripci INS v brzlíku. Vyšší hladiny proinzulinu v brzlíku mohou podporovat negativní selekci (deleci) inzulin-specifických T lymfocytů, které hrají rozhodující roli v patogenezi diabetu 1.typu.

v japonské populaci, Kawaguchi et al. (1997) potvrdila souvislost mezi IDDM2 a genetickou citlivostí na IDDM. Stejná pozitivní souvislost byla zjištěna u inzulin-dependentního diabetes mellitus jako u bělošské populace. Obecná populace však vykazovala vysokou frekvenci alel spojených s onemocněním, což naznačuje, že nízký výskyt IDDM obecně v japonštině není zohledněn rozdíly na tomto místě.

Bennett et al. (1997) analyzoval přenos specifických alel VNTR v 1316 rodinách a prokázal, že určitá alela třídy I (opakování 26 až 63) nepředisponuje k nemoci, když je otcovsky zděděna, což naznačuje polymorfní otisk. Tento otcovský účinek byl však pozorován pouze tehdy, když byla nepřenosná alela otce třídy III (140 až více než 200 opakování). Bennett et al. (1997) poznamenal, že tato alelická interakce připomíná epigenetické jevy pozorované u rostlin a kvasinek. Bennett et al. (1997) uvedl, že pokud nepřenášené chromozomy mohou mít funkční účinky na biologické vlastnosti přenášených chromozomů, důsledky pro lidskou genetiku a nemoci jsou potenciálně značné.

Dunger et al. (1998) testoval inzulín VNTR „locus“, který má u Kavkazanů 2 hlavní alely velikosti: třída I A třída III (Bennett a Todd, 1996). Testovali to jako funkční kandidátský polymorfismus pro asociaci velikosti při narození, protože bylo prokázáno, že ovlivňuje transkripci genu INS. V kohortě 758 termínovaných singletonů sledovaných podélně od narození do 2 let zjistili významné genetické asociace s velikostí při narození: homozygoti třídy III měli větší střední obvody hlavy (P = 0,004) než homozygoti třídy I. Tyto asociace byly zesíleny u dětí, které nevykazovaly postnatální přeskupení růstu (45%), a byly také patrné pro délku (P = 0, 015) a hmotnost (P = 0, 009) při narození. Genotyp ins VNTR III / III mohl poskytnout perinatální přežití během lidské historie tím, že při narození udělil větší velikost. Společná genetická variace tohoto druhu může přispět k hlášeným souvislostem mezi porodní velikostí a onemocněním dospělých. Děti, které nevykazovaly postnatální růst „dohánění“ nebo „dohánění“, byly pravděpodobně ty, které měly méně matoucí mateřské děložní faktory. Hypotéza Dungera a kol. (1998) bylo, že velikost při narození je ovlivněna běžnou genetickou variací v expresi INS nebo v sousedním genu, jako je IGF2 (147470), regulovaný VNTR. Společná alelická variace VNTR může být součástí geneticko-environmentální interakce, která je základem fetálního původu dospělých onemocnění, jako je hypertenze a diabetes (Hales et al., 1991).

Ong et al. (1999) reanalyzoval údaje INS VNTR na 218 mužích narozených v letech 1920 až 1930, u nichž byla poprvé popsána souvislost mezi nízkou porodní hmotností a zhoršenou glukózovou tolerancí (IGT) / diabetem typu II (Hales et al ., 1991). Zjistili, že nízká porodní hmotnost byla silněji spojena s diabetem IGT / typu 2 u „měničů“ než u „nezměňovačů“, tj., ty subjekty, které vykazovaly malou změnu skóre směrodatné odchylky od hmotnosti od narození do 1 roku věku. Podobně jako v předchozí studii, právě v této „neměnné“ skupině, která sledovala jejich trajektorii genetického růstu, byla souvislost mezi genotypem III/III a porodní hmotností nejzřetelnější. Zahrnutím údajů o porodní hmotnosti a časném postnatálním růstu byla tedy souvislost mezi genotypem ins VNTR III/III a diabetem IGT/typu II silnější než souvislost získaná studiemi provedenými bez ohledu na porodní hmotnost a časný růst. To, že tato asociace byla patrnější u „měničů“ než u „nezměňovačů“, naznačovalo důležitou roli omezení růstu plodu podle nitroděložního prostředí a výživy. Fetální metabolické a endokrinní adaptace na nutriční omezení matky in utero mohou přetrvávat po celý život a vést k inzulínové rezistenci a zvýšené náchylnosti k diabetu typu II. Selektivní periferní inzulínová rezistence by mohla vysvětlit asociaci genotypu III / III jak s větší velikostí při narození, tak s inzulínovou rezistencí nebo rizikem diabetu typu II. V podmínkách omezení růstu plodu, jako je špatná výživa v těhotenství, může periferní inzulínová rezistence představovat metabolickou adaptaci plodu, která odvádí živiny k ochraně růstu mozku a kostry in utero, ale může vést k onemocnění v dospělosti.

Barrett et al. (2009) oznámila zjištění genomewide asociační studie diabetu 1. typu, kombinované v metaanalýze se 2 dříve publikovanými studiemi (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007; Cooper et al. , 2008). Celkový soubor vzorků zahrnoval 7 514 případů a 9 045 referenčních vzorků. Pomocí analýzy, která kombinovala srovnání ve 3 studiích, potvrdily několik dříve hlášených asociací, včetně rs7111341 při 11p15, 5 (P = 4, 4 x 10(-48)).

molekulární genetika

Molven et al. (2008) identifikovala heterozygotní mutaci v genu INS (176730.0016) u norské matky a dcery s diabetes mellitus 1.typu. Dcera měla upřímný diabetes ve věku 10 let; matka byla diagnostikována ve věku 13 let. Oba vyžadovali léčbu inzulínem.

Posted on

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.