charakterystyka IGFBPs 1 do 6.

IGFBP1 był pierwszym z igfbps oczyszczonym i sklonowanym cDNA. Jego gen ma długość 5,2 kb, Znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 7 i składa się z czterech eksonów.Dojrzałe białko ma 30 kDa i nie jest glikozylowane. Messenger RNA jest silnie ekspresji w decidua, wątroby i nerek. Jest głównym IGFBP w surowicy płodu we wczesnym okresie ciąży, osiągając poziom aż 3000 µg / l w drugim trymestrze ciąży. Poziomy IGFBP1 w surowicy noworodków są odwrotnie skorelowane z masą urodzeniową, co sugeruje hamującą rolę w działaniu IGF płodu.

IGFBP1 może uczestniczyć w czynnościach rozrodczych, w tym w cyklu endometrium, dojrzewaniu oocytów i wzroście płodu.Wydaje się również, że ma ważną rolę metaboliczną, ponieważ jego ekspresja genu jest zwiększona w Stanach katabolicznych186, podczas gdy insulina hamuje poziomy mRNA IGFBP1. Uważa się, że wysokie poziomy IGFBP1 na czczo wiążą IGF-1 w celu zmniejszenia insulinopodobnej aktywności IGF-1 w metabolizmie. Poziom IGFBP1 w surowicy koreluje z wrażliwością na insulinę. Niskie poziomy są związane z mniejszą wrażliwością na insulinę. Stężenia na czczo przewidują ryzyko rozwoju cukrzycy w kohortach podłużnych.260 myszy igfbp1 null mają prawidłową homeostazę glukozy, ale transgeniczne myszy IGFBP1 są chronione przed insulinoopornością, gdy są kwestionowane dietą o wysokiej zawartości tłuszczu. Cel komórkowy IGFBP1, który pośredniczy w tych efektach, nie jest znany, ponieważ IGFBP1 może mieć działanie niezależne od IGF-1.

chociaż większość badań in vitro konsekwentnie wykazuje hamujący wpływ IGFBP1 na działanie IGF, prawdopodobnie odzwierciedlając interferencję z interakcjami ligand-receptor IGF,226 IGFBP1 nasila działanie IGF w niektórych układach komórkowych, prawdopodobnie w wyniku wiązania IGFBP1 z błonami komórkowymi poprzez sekwencję Arg-Gly-Asp.Zdolność IGFBP1 do hamowania lub nasilania działania IGF może zależeć od potranslacyjnych modyfikacji IGFBP1, takich jak fosforylacja, która wydaje się zwiększać powinowactwo IGFBP1 do IGF-1, hamując w ten sposób działanie IGF.226

Gen IGFBP2 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 2 i koduje Dojrzałe białko o masie 34 kDa.Podobnie jak IGFBP1, IGFBP2 wykazuje dużą ekspresję w tkankach płodu, szczególnie w OUN.Ulega także ekspresji w wątrobie, adipocytach i układzie rozrodczym. Jest to drugi najbardziej obfity IGFBP w surowicy, po IGFBP3. W przeciwieństwie do IGFBP1, jego ekspresja nie zmienia się wraz z karmieniem. Transgeniczne myszy IGFBP2 zmniejszały przyrost masy ciała w okresie poporodowym i nieznacznie zmniejszały stężenie insuliny na czczo, zapewniając ochronę przed zależną od wieku insulinoopornością.260

Gen IGFBP3 znajduje się na chromosomie 7. Zawiera cztery eksony homologiczne do IGFBP1 i IGFBP2 oraz piąty ekson składający się z 3 ’ nieprzetłumaczonych sekwencji. Poziomy Posłańca RNA są wysokie w wątrobie, zwłaszcza w komórkach endothelii wątroby i Kupffera, w porównaniu z ALS, który jest wysoki w hepatocytach.Dojrzałe, nieglykozylowane białko IGFBP3 ma masę cząsteczkową około 29 kDa i zawiera 264 aminokwasy. IGFBP3 składa się z zachowanych domen N-końcowych i C-końcowych oraz zmiennej części środkowej. Środek jest miejscem glikozylacji N-związanej, która nie jest obecna w IGFBP1 lub IGFBP2, i dlatego zwykle migruje jako doublet-triplet o wartości 40 do 46 kDa. Glikozylacja nie wydaje się zmieniać jej powinowactwa do IGF-1 lub IGF-2.231 środek jest również miejscem fosforylacji. Badania wykazały, że ta część środkowa jest miejscem odpowiedzialnym za interakcję z powierzchniami komórek.264

IGFBP3 jest dominującym IGFBP w surowicy dorosłych, gdzie przenosi około 75% całkowitego IGF, głównie jako część trójskładnikowego kompleksu 150-kDa składającego się z IGF-1, IGFBP3 i ALS. IGFBP3 i IGFBP5 są jedynymi IGFBPs, które tworzą ten kompleks. Uważa się, że tworzenie tego trójskładnikowego kompleksu ogranicza dostęp IGF do komórek docelowych, jednocześnie przedłużając okres półtrwania zarówno peptydu IGF, jak i jego białka wiążącego.U pacjentów z niewrażliwością na GHD lub GH zmniejsza się stężenie IGFBP3 i ALS w surowicy, w warunkach, w których testy na igfbp3 w surowicy mają ważną wartość diagnostyczną. IGFBP3 zwiększa się w Stanach nadmiaru GH i akromegalii.

działanie IGFBP3 jest zależne od GH, bezpośrednio lub poprzez regulację przez IGF. Podawanie IGF – 1 szczurom po wycięciu zwiększa poziom IGFBP3.266 leczenie IGF-1 u pacjentów z niewrażliwością na GH nie zmienia jednak znacznie poziomu IGFBP3 w surowicy, 106 i leczenie GH u pacjentów z niedoborem GH nie zwiększa poziomu w surowicy. To, czy obserwacje te oznaczają, że GH ma bezpośredni wpływ na IGFBP3 lub odzwierciedla regulację GH ALS i trójskładnikowego tworzenia się kompleksu, jest niejasne, chociaż wydaje się prawdopodobne, że oba czynniki przyczyniają się.

IGFBP3 wiąże się z białkami błon komórkowych w specyficzny, zależny od kationów sposób i z wysokim powinowactwem.Czy białka błonowe komórkowe stanowią prawdziwe receptory IGFBP3 pozostaje do ustalenia, chociaż mogą one pośredniczyć w niezależnym od IGF działaniu IGFBP3. Alternatywnie, IGFBP3 może kojarzyć się z proteoglikanami zawierającymi heparynę w macierzy zewnątrzkomórkowej i w błonie komórkowej, ponieważ zawiera sekwencje konsensusowe wiążące heparynę w końcówce C.Sugerowano, że IGFBP3 jest ligandem receptora TGF-β typu kinazy serynowo-teoninowej V, z powstałą interakcją prowadzącą do zahamowania wzrostu komórek.231

IGFBP3 może również przenosić się do jądra komórkowego z przedziału zewnątrzkomórkowego. Ma konsensusową sekwencję translokacji jądrowej, a translokację ułatwia importin-B.268 IGFBP3 może wiązać jądrowy RXRa. Funkcja ta jest ważna dla IGFBP3 wpływ na apoptozę.

ekspresja IGFBP3 może być indukowana przez regulatory cyklu komórkowego i czynniki hamujące wzrost, takie jak TNF-α, TNF-β, kwas retinowy, witamina D, antyestrogeny i antyandrogeny.W wielu przypadkach wykazano, że modulacja ekspresji IGFBP3 ma kluczowe znaczenie dla antyproliferacyjnego wpływu czynników in vitro.270 ekspresja IGFBP3 jest również aktywowana przez gen supresji guza p53271 w liniach komórkowych guza leczonych chemioterapeutykami.272 podobnie jak wiele genów, na ekspresję IGFBP3 wpływa metylacja i modyfikacja histonów. Liczne badania wykazały, że nieprawidłowa metylacja lub modyfikacja histonów genu IGFBP3 jest obecna w wielu różnych typach ludzkich nowotworów (recenzja Jogiego-Brahima i kolegi270).

Gen IGFBP4 znajduje się na chromosomie 17 i zawiera cztery eksony. Występuje głównie w postaci nieglykozylowanej 24 kDa, przy czym glikozylowana forma wynosi 29 kDa. Podobnie jak IGFBP3, jego miejsce glikozylacji znajduje się w wysoce zmiennym regionie środkowym białka. Jest szeroko wyrażony w tkankach embrionalnych, fibroblastach, komórkach osteoblastycznych, komórkach prostaty, komórkach jajnika i wątrobie. Postać krążąca pochodzi głównie z wątroby. Dowody sugerują, że IGFBP4 jest jedynym IGFBP, który nie ma efektów niezależnych od IGF. In vitro IGFBP4 hamuje działanie IGF, a badania in vivo wykazały, że hamujące działanie IGFBP4 na procesy komórkowe jest zależne od IGF-1.Działanie hamujące IGFBP4 zmniejsza się w wyniku proteolizy, podobnie jak IGFBP3. Proteazy IGFBP4 są obecne w wielu różnych komórkach, w tym neuroblastoma, mięśniach gładkich, fibroblastach, osteoblastach i nabłonku gruczołu krokowego.274,275 Aktywacja proteolizy IGFBP4 następuje w obecności IGF-1 lub IGF-2, przypuszczalnie odzwierciedlając zmianę konformacyjną w IGFBP4 wynikającą z zajętości IGF.Wykazano, że białko osocza-a związane z ciążą proteazy (PPAP-a) degraduje IGFBPs 2, 4 i 5, ale nie IGFBP3,277 i jest związane ze spadkiem IGFBP4 podczas wzrostu pęcherzyków jajnikowych.Postulowano, że Proteoliza IGFBP4 przez PPAP-A w rozwoju pęcherzyków jajnikowych odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyków dominujących.

Gen IGFBP5 znajduje się na chromosomie 5 i zawiera cztery eksony. Ma 28 kDa i zawiera miejsce glikozylacji w wysoce zmiennym regionie środkowym białka. W przeciwieństwie do innych glikozylowanych IGFBPs, IGFBP5 jest raczej O-glikozylowany niż n-glikozylowany. Wykazano, że IGFBP5 wiąże zewnątrzkomórkowe białka macierzy, takie jak kolagen typu III I IV, laminina i fibronektyna, i robi to w odpowiedzi na Wiązanie IGF-1.Powinowactwo IGFBP5 zmniejsza się około siedmiokrotnie, gdy białko wiążące jest związane z macierzą zewnątrzkomórkową, zapewniając potencjalny mechanizm uwalniania IGF do receptorów powierzchniowych komórek. Wydaje się, że skojarzenie IGFBP5 z macierzą pozakomórkową chroni ją również przed proteolizą.280 W przeciwieństwie do proteolizy IGFBP4, która jest wzmocniona przez dodanie IGF, degradacja IGFBP5 jest hamowana przez wiązanie peptydów IGF.Wykazano, że proteolityczne fragmenty IGFBP5 mają niezależny od IGF wpływ na mitogenezę, prawdopodobnie poprzez wiązanie receptora powierzchniowego swoistego dla IGFBP5.282

Gen IGFBP6 znajduje się na chromosomie 12 i zawiera cztery eksony. Dojrzały peptyd zawiera 216 aminokwasów i ma 23 kDa, chociaż może ulegać o-glikozylacji, podobnej do IGFBP5.283 chociaż IGFBP6 wiąże zarówno IGF-1, jak i IGF-2, ma znacznie większe powinowactwo do IGF-2.284 IGFBP6 znajduje się w wysokich poziomach w płynie mózgowo-rdzeniowym, podobnie jak IGFBP2, który również wiąże IGF-2 z wysokim powinowactwem. IGFBP6 może odgrywać rolę w regulacji aktywności jajników, być może poprzez działanie antygonadotropiny.285

myszy null dla poszczególnych IGFBPs zostały wygenerowane. Stwierdzono jedynie niewielki, jeśli w ogóle, wpływ na wzrost. Umiarkowane zmniejszenie wielkości narządów odnotowano u myszy z zerową liczbą igfbp2, 286, podczas gdy wzrost u myszy z zerową liczbą IGFBP4 wynosi 85% do 90% normy. U tych myszy obserwowano zwiększenie innych poziomów IGFBP. Myszy Triple knockout null Dla IGFBPs 3, 4 i 5 zostały wygenerowane, 287 i wykazują długości 80% normy z poziomami IGF-1 45% typu dzikiego. Wygenerowano również transgeniczne myszy nadekspresujące IGFBPs 1, 2,3 i 4, 288 i wykazują opóźnienie wzrostu w różnym stopniu, wykazując rolę IGFBPs w sekwestrowaniu IGF-1 lub hamowaniu jego działań. Ponadto, myszy nadekspresujące IGFBP1 i IGFBP3 wykazują również upośledzoną tolerancję glukozy i zmniejszoną płodność, co dodatkowo implikuje rolę IGF-1 lub oddzielną rolę tych IGFBPs w metabolizmie glukozy i reprodukcji.

Posted on

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.