karakteristieken van IGFBPs 1 tot en met 6.

IGFBP1 was de eerste van de IGFBPs die gezuiverd werd en de cDNA gekloond werd. Zijn gen is 5.2 kb lang, wordt gevestigd op de korte arm van chromosoom 7, en bestaat uit vier exons.Het volwassen eiwit is 30 kDa en is niet geglycosyleerd. Boodschapper RNA wordt sterk uitgedrukt in decidua, lever, en nier. Het is de belangrijkste IGFBP in foetaal serum in vroege zwangerschap, het bereiken van niveaus zo hoog als 3000 µg / L door het tweede trimester. De niveaus van IGFBP1 in pasgeboren serum zijn omgekeerd gecorreleerd met geboortegewicht, die een remmende rol op foetale IGF actie suggereren.

IGFBP1 kan betrokken zijn bij de reproductieve functie, waaronder de endometriumcyclus, de rijping van de eicellen en de foetale groei.259 het schijnt ook om een belangrijke metabolische rol te hebben, in die zin dat zijn genuitdrukking in katabole states186 wordt verbeterd terwijl de insuline niveaus igfbp1 mRNA onderdrukt. Men denkt dat de hoge niveaus IGFBP1 in het vasten IGF-1 binden om de insuline-als activiteit van IGF-1 op metabolisme te verminderen. Serum IGFBP1-spiegels correleren met insulinegevoeligheid. Lage niveaus worden geassocieerd met een lagere insulinegevoeligheid. Vasten niveaus voorspellen risico op diabetes ontwikkeling in longitudinale cohorten.260 igfbp1 nul muizen hebben normale glucose homeostase, maar IGFBP1 transgene muizen worden beschermd tegen insulineresistentie wanneer uitgedaagd met een hoog-vet dieet. Het(de) cellulaire doel (en) van IGFBP1 die deze effecten bemiddelen zijn niet bekend, aangezien IGFBP1 IGF-1-onafhankelijke effecten kan hebben.

hoewel de meeste in vitro studies consistent een remmend effect van IGFBP1 op de werking van IGF vertonen, vermoedelijk als gevolg van interferentie met IGF ligand-receptorinteracties,versterkt 226 IGFBP1 IGF-effecten in bepaalde celsystemen, mogelijk als gevolg van de binding van IGFBP1 aan celmembranen via de Arg-Gly-Asp-sequentie.De capaciteit van IGFBP1 om igfactie te remmen of te versterken kan van post-Vertalende wijzigingen van IGFBP1, zoals phosphorylation afhangen, die de affiniteit van IGFBP1 voor IGF-1 schijnt te verbeteren, waardoor IGFACTIE wordt geremd.226

het IGFBP2-gen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 2 en codeert voor een volwassen eiwit van 34 kDa.Zoals IGFBP1, wordt IGFBP2 hoogst uitgedrukt in foetale weefsels, in het bijzonder in CNS.262 het wordt ook uitgedrukt in de lever, adipocytes, en voortplantingssysteem. Het is de tweede meest voorkomende IGFBP in het serum, na IGFBP3. In tegenstelling tot IGFBP1 verandert zijn expressie niet met het voeden. IGFBP2 transgene muizen hebben een verminderde postnatale gewichtstoename en licht verlaagde nuchtere insulinespiegels met bescherming tegen leeftijdgerelateerde insulineresistentie.260

het IGFBP3-gen bevindt zich op chromosoom 7. Het bevat vier exons homoloog aan IGFBP1 en IGFBP2 en een vijfde exon die uit 3′ onvertaalde opeenvolgingen bestaat. De niveaus van messengerrna zijn hoog in de lever, het meest in het bijzonder in de leverendothelia en Kupffer cellen, vergeleken met ALS, die hoog in hepatocytes is.Het volwassen, ongeglycosyleerde IGFBP3-eiwit heeft een molecuulgewicht van ongeveer 29 kDa en bestaat uit 264 aminozuren. IGFBP3 is samengesteld uit de behouden n-terminal en C-terminal domeinen en de variabele buik. De buik is de plaats van n-verbonden glycosylation, die niet in IGFBP1 of IGFBP2 aanwezig is, en dit is waarom het normaal als een doublet-triplet van 40 Aan 46 kDa migreert. Glycosylation schijnt niet om zijn affiniteit voor IGF-1 of IGF-2.231 te veranderen de buik is ook de plaats van phosphorylation. De Studies hebben aangetoond dat deze buik de plaats is verantwoordelijk voor interactie met celoppervlakken.264

IGFBP3 is het overheersende IGFBP in volwassen serum, waar het ongeveer 75% van het totale IGF draagt, voornamelijk als onderdeel van het 150-kDa ternaire complex bestaande uit IGF-1, IGFBP3 en ALS. IGFBP3 en IGFBP5 zijn de enige IGFBPs die dit complex vormen. Men gelooft dat de vorming van deze ternaire complexe toegang IGF tot doelcellen beperkt, terwijl tegelijkertijd het verlengen van serumhalfwaardetijden van zowel IGF-peptide als zijn bindende proteã ne.265 serumniveaus van IGFBP3 en ALS worden verminderd in patiënten met ongevoeligheid van GHD of GH, voorwaarden waarin analyses voor serum IGFBP3 belangrijke kenmerkende waarde hebben. IGFBP3 wordt verhoogd in Staten van overmaat van GH en acromegalie.

IGFBP3 actie is GH afhankelijk, hetzij direct, hetzij door Regulatie door IGF. IGF – 1-toediening aan hypofysectomized ratten verhoogt de serumspiegels van IGFBP3. 266 IGF-1-behandeling van patiënten met ongevoeligheid van GH verandert echter de serumspiegels van IGFBP3 niet sterk, 106 en GH-behandeling van GH-deficiënte patiënten verhoogt de serumspiegels niet. Of deze waarnemingen betekenen dat GH een direct effect heeft op IGFBP3 of GH-regulatie van ALS en ternaire complexe vorming weerspiegelt is onduidelijk, hoewel het waarschijnlijk lijkt dat beide factoren bijdragen.

IGFBP3 associeert met celmembraan-eiwitten op een specifieke, kationafhankelijke manier en met hoge affiniteit.Of de proteã nen van het celmembraan echte igfbp3 receptoren vormen, moet nog worden bepaald, hoewel zij IGF-onafhankelijke acties van IGFBP3 kunnen bemiddelen. Als alternatief kan IGFBP3 associëren met heparine-bevattende proteoglycanen in de extracellulaire matrix en in het celmembraan, omdat het heparine-bindende consensussequenties in de C-terminus bevat.Er is gesuggereerd dat IGFBP3 een ligand van de serine / theonine kinase type V TGF-β receptor is, met de resulterende interactie die tot celgroei remming leidt.231

IGFBP3 kan ook transloceren naar de celkern vanuit het extracellulaire compartiment. Het heeft een consensus nucleaire translocatie sequentie, en translocatie wordt vergemakkelijkt door importin-B.268 IGFBP3 kan de nucleaire RXRa binden. Deze eigenschap is belangrijk voor het IGFBP3 effect op apoptosis.De expressie van IGFBP3 kan worden geïnduceerd door celcyclusregulatoren en groeiremmende factoren zoals TNF-α, TNF-β, retinoïnezuur, vitamine D, anti-oestrogenen en anti-androgenen.270 in veel gevallen, is de modulatie van igfbp3 uitdrukking getoond om cruciaal voor de antiproliferative gevolgen van factoren in vitro te zijn.De uitdrukking van 270 IGFBP3 wordt ook geactiveerd door het gen p53271 van de tumorafschaffing in de lijnen van de tumorcel die met chemotherapeutische agenten worden behandeld.272 zoals vele genen, wordt de uitdrukking IGFBP3 beà nvloed door methylation en histone wijziging. Talrijke studies hebben aangetoond dat abnormale methylation of histone wijziging van het IGFBP3 gen aanwezig is in vele verschillende soorten menselijke kanker (herzien door Jogie-Brahim en colleagues270).

het IGFBP4-gen bevindt zich op chromosoom 17 en bevat vier exonen. Het is meestal aanwezig als een niet-gesycosyleerde vorm van 24 kDa, waarbij de geglycosyleerde vorm 29 kDa is. Gelijkaardig aan IGFBP3, is zijn glycosylatieplaats in de hoogst veranderlijke middenregio van de proteã ne. Het wordt wijd uitgedrukt in embryonale weefsels, fibroblasten, osteoblastic cellen, prostaatcellen, ovariale cellen, en lever. De circulerende vorm is voornamelijk afkomstig uit de lever. Er zijn aanwijzingen dat IGFBP4 de enige IGFBP is die geen IGF-onafhankelijke effecten heeft. In vitro remt IGFBP4 de werking van IGF en in vivo studies hebben aangetoond dat de remmende werking van IGFBP4 op cellulaire processen IGF-1-afhankelijk is.273.274 de remmende effecten van IGFBP4 worden verminderd door proteolyse, gelijkend op IGFBP3. De proteasen van IGFBP4 zijn aanwezig in een grote verscheidenheid van cellen, met inbegrip van neuroblastoom, vlotte spier, fibroblasten, osteoblasten, en prostaatepitheel.274.275 de activering van IGFBP4 proteolyse komt in aanwezigheid van IGF-1 of IGF-2 voor, vermoedelijk die een conformational verandering in IGFBP4 als gevolg van igfbezetting weerspiegelen.Het plasmaeiwit-a (PPAP-A) dat met de protease-zwangerschap is geassocieerd, blijkt IGFBPs 2, 4 en 5, maar niet IGFBP3,277, af te breken en het is in verband gebracht met de afname van IGFBP4 tijdens folliculaire groei van de eierstokken.Proteolyse van IGFBP4 door PPAP-A in de ontwikkeling van ovariële follikels is verondersteld een rol te spelen in de ontwikkeling van dominante follikels.278

het IGFBP5-gen bevindt zich op chromosoom 5 en bevat vier exonen. Het is 28 kDa en bevat een glycosylatieplaats in de hoogst variabele middenregio van het eiwit. In tegenstelling tot de andere geglycosyleerde IGFBPs is IGFBP5 eerder o-geglycosyleerd dan N-geglycosyleerd. IGFBP5 is getoond om extracellulaire matrijsproteã nen zoals types III en IV collageen, laminine, en fibronectin te binden, en het doet dit in reactie op band van IGF-1.De affiniteit van IGFBP5 wordt ongeveer zevenvoudig verminderd wanneer de bindende proteã ne met extracellulaire matrijs wordt geassocieerd, die een potentieel mechanisme voor versie van IGFs aan receptoren van het celoppervlak verstrekken. De associatie van IGFBP5 met extracellulaire matrijs schijnt ook om het tegen proteolyse te beschermen.280 in tegenstelling tot proteolyse van IGFBP4, die door de toevoeging van IGFs wordt verbeterd, wordt degradatie van IGFBP5 geremd door de band van IGF-peptides.281 proteolytische fragmenten van IGFBP5 zijn getoond om IGF-onafhankelijke gevolgen op mitogenese te hebben, mogelijk door een IGFBP5-specifieke receptor van de celoppervlakte te binden.282

het IGFBP6-gen bevindt zich op chromosoom 12 en bevat vier exonen. Rijpe peptide bevat 216 aminozuren en is 23 kDa, hoewel het o-glycosylation kan ondergaan, gelijkend op IGFBP5.283 hoewel IGFBP6 zowel IGF-1 als IGF-2 bindt, heeft het een beduidend grotere affiniteit voor IGF-2.284 IGFBP6 in hoge niveaus in cerebrospinale vloeistof wordt gevonden, zoals IGFBP2 is, die ook IGF-2 met hoge affiniteit bindt. IGFBP6 kan een rol hebben in het reguleren van ovariale activiteit, misschien door te functioneren als antigonadotropin.285

Muizen null voor de individuele IGFBPs zijn gegenereerd. Er zijn slechts geringe of zelfs geringe effecten op de groei geconstateerd. Bescheiden dalingen in orgaangrootte zijn genoteerd in igfbp2 nul muizen,286 terwijl de groei in igfbp4 nul muizen 85% tot 90% van normaal is. Bij deze muizen werden verhogingen van andere IGFBP-spiegels waargenomen. Drievoudige knockoutmuizen null voor IGFBPs 3, 4, en 5 zijn geproduceerd, 287 en zij vertonen lengtes 80% van normaal met IGF-1 niveaus 45% die van het wilde type. Transgene muizen overexpressie IGFBPs 1, 2, 3, en 4 zijn ook gegenereerd, 288 en zij vertonen groeivertraging in verschillende graden, die de rol van IGFBPs in het isoleren IGF-1 of het remmen van zijn acties aantonen. Bovendien vertonen muizen die IGFBP1 en IGFBP3 overexpresteren ook een verminderde glucosetolerantie en verminderde vruchtbaarheid, wat verder een rol voor IGF-1 of een aparte rol voor deze IGFBPs in glucosemetabolisme en reproductie impliceert.

Posted on

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.