Igfbp1の特徴1~6.

IGFBP1は、精製され、そのcDNAをクローニングしたIGFBPsの最初のものでした。 その遺伝子は5.2kbの長さで、7番染色体の短腕に位置し、四つのエクソンからなる。258成熟タンパク質は30kDaであり、グリコシル化されていない。 メッセンジャー RNAは、脱落膜、肝臓、および腎臓で強く発現する。 それは妊娠初期の胎児血清中の主要なIGFBPであり、第2期までに3000μ g/Lの高いレベルに達する。 新生児血清中のIGFBP1のレベルは、出生体重と逆相関しており、胎児IGF作用に対する阻害的役割を示唆している。

IGFBP1は、子宮内膜循環、卵母細胞の成熟、および胎児の成長を含む生殖機能に関与している可能性があります。259インスリンはIGFBP1mRNAレベルを抑制しながら、その遺伝子発現は異化状態で強化されるという点で、重要な代謝の役割を持っているように見えます186。 絶食の高いIGFBP1レベルが新陳代謝のIGF-1のインシュリンそっくりの活動を減らすためにIGF-1を結合することが考えられます。 血清IGFBP1レベルはインシュリンの感受性と相関します。 低レベルはより低いインシュリンの感受性と関連付けられます。 断食レベルは、縦断的コホートにおける糖尿病発症のリスクを予測する。260IGFBP1ヌルマウスは、正常なグルコース恒常性を有するが、IGFBP1トランスジェニックマウスは、高脂肪食で挑戦したときにインスリン抵抗性から保護さ IGFBP1はIGF−1非依存性の効果を有し得るので、これらの効果を媒介するIGFBP1の細胞標的は知られていない。

ほとんどのin vitro研究では、IGF作用に対するIGFBP1の阻害効果が一貫して示されているが、おそらくIGFリガンド-受容体相互作用への干渉を反映して、226IGFBP1は、IGFBP1がArg-Gly-Asp配列を介して細胞膜に結合した結果として、特定の細胞系におけるIGF効果を増強する。IGFBP1がIGF作用を阻害または増強する能力は、igf−1に対するIGFBP1の親和性を増強し、それによってIGF作用を阻害するように見えるリン酸化などのIGFBP1の翻訳後修飾に依存し得る。226

IGFBP2遺伝子は2番染色体の長腕に位置し、34kDaの成熟タンパク質をコードしている。IGFBP1と同様に、IGFBP2は、胎児組織、特にCNSにおいて高度に発現される。それはまた、肝臓、脂肪細胞、および生殖器系においても発現される。 それはIGFBP3の後ろの血清の二番目に最も豊富なIGFBP、です。 IGFBP1とは異なり、その発現は摂食によって変化しない。 IGFBP2トランスジェニックマウスは、出生後の体重増加を減少させ、わずかに年齢関連インスリン抵抗性に対する保護と空腹時インスリンレベルを減260

IGFBP3遺伝子は染色体7に位置しています。 これは、IGFBP1およびIGFBP2と相同な四つのエクソンと3’非翻訳配列からなる第五のエクソンを含んでいます。 メッセンジャー RNAレベルは、肝細胞で高いALSと比較して、肝臓、最も顕著には肝内皮細胞およびKupffer細胞で高い。成熟した非グリコシル化IGFBP3タンパク質は、約2 9kDaの分子量を有し、2 6 4個のアミノ酸を含む。 IGFBP3は、保存されたN末端およびC末端ドメインと可変中央部で構成されています。 中央部は、IGFBP1またはIGFBP2には存在しないN結合グリコシル化の部位であり、これが通常40〜46kDaの二重項-三重項として移動する理由である。 GlycosylationはIGF-1のための類縁を変えないようではないですまたはIGF-2.231中央部はまたリン酸化の場所です。 研究では、この中央部が細胞表面との相互作用の原因となる部位であることが示されている。264

IGFBP3は成人血清中の主要なIGFBPであり、主にIGF-1、IGFBP3、およびALSからなる150kDaの三元複合体の一部として、総IGFの約75%を運ぶ。 IGFBP3とIGFBP5は、この複合体を形成する唯一のIgfbpです。 この三元複合体の形成は、標的細胞へのIGFアクセスを制限すると同時に、IGFペプチドおよびその結合タンパク質の両方の血清半減期を延長すると考265IGFBP3およびALSの血清レベルはghdまたはGHの無感受性の患者で減ります、血清IGFBP3のための試金に重要な診断価値がある条件。 IGFBP3は、GH過剰および末端肥大症の状態で増加する。

IGFBP3作用は、直接またはIGFによる調節によるGH依存性である。 HypophysectomizedラットへのIGF-1管理はGHの無感応の患者のIGF-1処置のigfbp3.266の血清のレベルを増加しますが、血清IGFBP3レベルを非常に変えません、106およびGH不十分な患者のghの処置は血清のレベルを増加しません。 これらの観察が、GHがIGFBP3に直接影響を及ぼすことを意味するのか、ALSおよび三元複合体形成のGH調節を反映するのかは不明であるが、両方の要因が寄与している可能性が高いようである。

IGFBP3は、特定の陽イオン依存的かつ高親和性で細胞膜タンパク質と会合する。231細胞膜タンパク質が本物のIGFBP3受容体を構成するかどうかは、IGFBP3のIGF非依存的な作用を媒介する可能性があるが、決定されるべきである。 また、IGFBP3は、c末端にヘパリン結合コンセンサス配列を含むため、細胞外マトリックスおよび細胞膜中のヘパリン含有プロテオグリカンと関連付けることができる。267IGFBP3は、セリン/テオニンキナーゼ型V TGF-β受容体のリガンドであり、結果として生じる相互作用が細胞増殖阻害につながることが示唆されている。231

IGFBP3はまた、細胞外コンパートメントから細胞核に移動することができます。 これはコンセンサス核転座配列を有し、転座はimportin-Bによって促進される。268IGFBP3は、核RXRaを結合することができます。 この特徴はapoptosisに対するIGFBP3効果にとって重要です。269

IGFBP3発現は、細胞周期調節因子およびTNF-α、TNF-β、レチノイン酸、ビタミンD、抗エストロゲン、および抗アンドロゲンなどの増殖抑制因子によって誘導多くの場合、IGFBP3発現の調節は、in vitroでの因子の増殖抑制効果にとって極めて重要であることが示されている。また、化学療法剤で処置された腫瘍細胞株における腫瘍抑制遺伝子p53271によっても、IGFBP3発現が活性化される。272多くの遺伝子のように、IGFBP3表現はメチル化およびヒストンの修正によって影響されます。 多数の研究により、IGFBP3遺伝子の異常なメチル化またはヒストン修飾が、多くの異なるタイプのヒト癌に存在することが示されている(Jogie−Brahimおよびcollegues2 7 0に

IGFBP4遺伝子は17番染色体に位置し、四つのエクソンを含む。 それは29kDaでglycosylated形態が24kDaのnonglycosylated形態として大抵、あります。 IGFBP3に類似した、glycosylationの場所は蛋白質の非常に可変的なmidregionにあります。 それは、胚組織、線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺細胞、卵巣細胞、および肝臓で広く発現される。 循環形態は、主に肝臓に由来する。 証拠はIGFBP4がIGF非依存性の効果をもたらさない唯一のIGFBPであることを提案します。 In vitroでは、IGFBP4はIGFの行為を禁じ、生体内の調査は細胞プロセスのigfbp4の抑制的な行為がIGF-1依存的であることを示しました。273,274IGFBP4の抑制的な効果はIGFBP3と同じような蛋白質分解によって減ります。 IGFBP4プロテアーゼは、神経芽細胞腫、平滑筋、線維芽細胞、骨芽細胞、および前立腺上皮を含む多種多様な細胞に存在する。274,275IGFBP4タンパク質分解の活性化は、おそらくIGF占有に起因するIGFBP4の立体構造変化を反映して、IGF-1またはIGF-2の存在下で起こる。276プロテアーゼ妊娠関連血漿タンパク質-A(PPAP-A)は、IGFBPs2、4、および5を低下させるが、IGFBP3、277を低下させることが示されており、卵巣濾胞成長中のIGFBP4の低下と関連している。278卵巣卵胞の発達におけるPPAP-AによるIGFBP4のタンパク質分解は、支配的な卵胞の発達において役割を果たすと仮定されている。278

IGFBP5遺伝子は5番染色体に位置し、四つのエクソンを含む。 それは28kDaで、蛋白質の非常に可変的なmidregionでglycosylationの場所を含んでいます。 他のグリコシル化されたIgfbpとは対照的に、IGFBP5はN-グリコシル化ではなくO-グリコシル化されている。 IGFBP5はタイプIIIおよびIVコラーゲン、lamininおよびフィブロネクチンのような細胞外のマトリックス蛋白質を結合するために示されIGF-1の結合に応じてそ279結合タンパク質が細胞外マトリックスと関連している場合、IGFBP5の親和性は約七倍減少し、細胞表面受容体へのIgfの放出のための潜在的な機序を提 細胞外マトリックスとIGFBP5の関連付けはまた、タンパク質分解からそれを保護するために表示されます。280Igfの添加によって増強されるIGFBP4のタンパク質分解とは異なり、IGFBP5の分解はIGFペプチドの結合によって阻害される。IGFBP5の2 8 1個のタンパク質分解断片は、おそらくIGFBP5特異的細胞表面受容体に結合することによって、有糸分裂にIGF非依存的な効果を有することが示282

IGFBP6遺伝子は12番染色体に位置し、四つのエクソンを含む。 成長したペプチッドは216アミノ酸を含み、IGFBP5.283と同じようなO glycosylationを経るかもしれないが23kDaですIGFBP6がIGF-1およびIGF-2を両方結合するが、igf-2.284IGFBP6のためのかなりより大きい類縁がありますまた高い類縁とIGF-2を結合するIGFBP2があるように、脳脊髄液のハイレベルにあります。 IGFBP6はantigonadotropinとして作用によって卵巣の活動の調整に於いての役割が、多分あるかもしれません。285

個々のIGFBPsのためのマウスnullが生成されました。 成長への影響は、もしあれば控えめなものだけが発見されています。 器官のサイズの適度な減少はigfbp2ヌルのマウスで認められました286IGFBP4ヌルのマウスの成長は正常の85%から90%ですが。 これらのマウスでは他のIGFBPレベルの増加が認められた。 IGFBPs3、4、および5についてnullのトリプルノックアウトマウスが生成されており、287、それらはIGF-1レベルで正常の80%の長さを示し、野生型の45%である。 Igfbp1、2、3、および4を過剰発現するトランスジェニックマウスも生成されており、2 8 8、およびそれらは、IGF−1の隔離またはその作用の阻害におけるIgfbpの役割を実証する、様々な程度の成長遅延を示す。 さらに、IGFBP1およびIGFBP3を過剰発現するマウスはまた、さらにIGF-1またはグルコース代謝および再生におけるこれらのIGFBPsのための別の役割のための役割

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