Discussione

La nostra analisi della prevalenza di affaticamento nei pazienti con PID ha rivelato diversi risultati interessanti. La prevalenza di affaticamento tra i pazienti con PID nel registro di USIDnet è stata del 18%. In confronto, le indagini basate sulla popolazione in Gran Bretagna e negli Stati Uniti riportano la prevalenza della fatica al 6,0–7,5% . Quando abbiamo diviso la popolazione PID nel PAD vs. sottoinsieme non-PAD, abbiamo scoperto che i pazienti non-PAD avevano una prevalenza di affaticamento simile rispetto alla popolazione generale (6.4%), mentre i pazienti PAD avevano una maggiore prevalenza di affaticamento al 25.9%. In particolare, i pazienti con CVID che avevano la più alta prevalenza di affaticamento (29,9%). Pertanto, i pazienti PAD hanno una frequenza di affaticamento superiore alla media e si distinguono non solo dalla popolazione generale ma anche dalla popolazione PID.

Quando abbiamo analizzato la prevalenza della fatica in base all’età, abbiamo scoperto che nella PID in generale, i pazienti di età superiore agli 8 anni hanno una maggiore prevalenza della fatica rispetto alla popolazione generale e c’era una tendenza ad aumentare la fatica per età. Abbiamo osservato lo stesso schema tra i pazienti con CVID. In questi pazienti, anche i bambini di età inferiore agli 8 anni avevano una maggiore prevalenza di affaticamento rispetto alla popolazione generale. Questa alta prevalenza è stata una scoperta interessante ed è coerente con i dati sulla fatica disponibili nei bambini con altre malattie croniche. La fatica è un sintomo comune nei bambini . Il National Longitudinal Study of Adolescent Health (Add Heath) ha indicato che il 21% dei bambini statunitensi di età compresa tra 7 e 12 anni e il 15-30% degli adolescenti di età compresa tra 11 e 21 anni ha riportato frequenti affaticamento . La prevalenza di affaticamento è particolarmente elevata nei bambini con esigenze sanitarie speciali come cancro, diabete e disturbi reumatologici . Pertanto, non è stato sorprendente scoprire che l’affaticamento è stato osservato e segnalato da fornitori che si sono presi cura di bambini con disturbi da immunodeficienza primaria. Studi prospettici su bambini con PID utilizzando strumenti convalidati sarebbero fondamentali per misurare la prevalenza e il carico di fatica in questa popolazione di pazienti unica.

Attraverso la nostra analisi, abbiamo identificato diversi fattori che erano associati ad una maggiore prevalenza di affaticamento tra i pazienti con PID, tra cui il PAD e la terapia sostitutiva con IgG per trattarlo. Abbiamo osservato che il 27% dei pazienti PAD nel registro di USIDnet non ricevevano la sostituzione delle IgG. La sostituzione di IgG è il trattamento più accettato per CVID, HIGM e agammaglobulinemia. I pazienti con deficit di anticorpi vari (MAD) includevano una varietà di diagnosi, inclusa la carenza di anticorpi selettivi, e qui le indicazioni per la sostituzione delle IgG sono più variabili e talvolta controverse . Potrebbe essere che i pazienti PAD più sintomatici siano stati posti in sostituzione di IgG, mentre quelli che avevano meno difficoltà cliniche non lo erano. La spiegazione alternativa, che deve essere sollevata alla luce dell’osservazione, è che esiste la percezione della fatica associata alla ricezione della terapia con immunoglobuline.

Quando abbiamo confrontato i pazienti PAD che ricevevano SCIG a IVIG e escluso i pazienti PAD che non ricevevano la sostituzione di IgG, la prevalenza della fatica sembrava essere simile tra i due gruppi. Allo stesso modo, i pazienti con CVID trattati con IVIG avevano una prevalenza di affaticamento simile a quella dei pazienti trattati con SCIG

Le osservazioni pubblicate suggerivano una dinamica temporale tra la fatica e la via di sostituzione delle IgG. Ad esempio, i pazienti con CVID hanno riportato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi di affaticamento 10 giorni dopo l’infusione rispetto al giorno dell’infusione. . Questo miglioramento della fatica è talvolta seguito da una esacerbazione nella terza-quarta settimana, appena prima della successiva infusione. Questo fenomeno è spesso definito come “effetto di usura”. Molti pazienti che ricevono infusioni di IVIG ogni 21-28 giorni riferiscono malessere generale, affaticamento, artralgia, mialgia e aumento della suscettibilità alle infezioni negli ultimi 7-10 giorni di ciascun intervallo di somministrazione . Il primo sondaggio nazionale della Immunodeficienza Foundation (IDF) per le esperienze di trattamento e le preferenze dei pazienti con malattie da immunodeficienza primaria ha rivelato che il 42% dei pazienti con PID trattati con IVIG ha riferito che potevano sentire l’effetto di usura. Il punto in cui il paziente avverte l’effetto di usura era strettamente correlato alla frequenza dell’infusione. Ad esempio, coloro che hanno infuso ogni 4 settimane hanno sentito gli effetti svanire a 21 giorni dopo l’infusione . In contrasto con i pazienti che ricevono terapia IVIG, quelli che ricevono la terapia SCIG riferiscono meno frequentemente di sentire l’effetto di usura . Si ritiene che questa differenza sia dovuta alla minore variabilità e a livelli fisiologici più consistenti della concentrazione sierica di IgG quando le Ig vengono somministrate per via sottocutanea . Uno studio recente ha tuttavia dimostrato che la probabilità di affaticamento era maggiore nella prima settimana di entrambi i cicli di dosaggio di 3 e 4 settimane ed era significativamente inferiore nelle settimane successive del ciclo di trattamento, suggerendo che l’affaticamento potrebbe effettivamente essere il risultato della somministrazione di IVIG stessa . Inoltre, sono necessari studi più specifici e prospettici per identificare la relazione tra fatica e terapia sostitutiva con IgG.

La nostra analisi ha anche mostrato che i pazienti affaticati con PAD hanno tassi più elevati di comorbidità e complicanze selezionate, con la depressione che ha la maggiore prevalenza al 23%. Il 2014 National Survey on Drug Use and Health ha stimato che il 4,3% degli adulti statunitensi ha avuto almeno un episodio di depressione maggiore . Non ci sono dati disponibili sui criteri utilizzati per diagnosticare la depressione in quei pazienti. Una spiegazione per questa alta prevalenza di depressione potrebbe essere dovuta alla sovrapposizione tra la diagnosi di affaticamento e depressione. Questa sovrapposizione dipende significativamente da come ciascuna di queste malattie è definita . Mentre alcuni hanno suggerito che la fatica è solo una forma di depressione, la ricerca in stanchezza cronica suggerisce che queste due condizioni sono distinte l’una dall’altra. Ad esempio, i sintomi centrali della depressione come problemi di senso di colpa e autostima non sono tipicamente caratteristiche della sindrome da stanchezza cronica (CFS) . Inoltre, sono state osservate differenze biologiche tra affaticamento e depressione come la regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che è downregolata nella CFS e sovraregolata nella depressione . Studi su gemelli hanno dimostrato che la genetica e fattori di rischio ambientali per fatica, sono indipendenti dai sintomi psichiatrici dimostrando che nei gemelli, il 44% del contributo genetico alla fatica non è stato condiviso con gli altri comuni psicologico forme di disagio, e che i fattori ambientali che hanno determinato l’psicologico forme di disagio sono stati quasi totalmente indipendente determinante ambientale di fatica . Infine, gli studi di coorte hanno identificato che esistono diversi e specifici fattori di rischio tra affaticamento e comorbidità psichiatrica (ad es., storia familiare di disturbo psichiatrico) e fatica senza comorbidità psichiatrica (ad esempio, avendo energia eccessiva come un bambino) . Insieme questi supportano la nozione di separazione della fatica e della depressione e qualsiasi ulteriore studio della fatica nella PID dovrebbe concentrarsi direttamente sul discernimento di questa dicotomia.

Abbiamo scoperto che i pazienti affaticati con PAD avevano un più alto tasso di autoimmunità, malattie polmonari e malattie gastrointestinali e un numero inferiore di alcuni linfociti (sebbene la conta dei linfociti in entrambi i gruppi fosse all’interno di intervalli normali). L’affaticamento è stato sempre più riconosciuto come una comorbidità di malattie croniche , come la sclerosi multipla , il lupus eritematoso sistemico , le malattie croniche del fegato e l’artrite reumatoide (RA) e nei pazienti infetti da HIV . I pazienti con queste condizioni croniche identificano costantemente l’affaticamento come uno degli aspetti più problematici e impegnativi della loro malattia .Ipotizziamo qui che l’infiammazione cronica associata a molte delle complicanze non infettive nei pazienti affaticati PID interferisca con l’omeostasi dei linfociti e quindi spieghi le lievi differenze immunofenotipiche osservate.

Studi precedenti sulla prevalenza della fatica nella popolazione generale hanno mostrato chiare differenze di sesso, con un odds ratio femminile (O 1,9) e le femmine che hanno riportato affaticamento da 1,2 a 2,3 volte più frequentemente rispetto ai maschi . Nel nostro studio, una differenza di sesso simile è emersa nell’analisi focalizzata sul PAD, ma non era un fattore significativo nella prevalenza generale della fatica tra tutti i pazienti PID o nell’analisi CVID focalizzata. Le ragioni di questa differenza di sesso rimangono elusive e giustificano ulteriori studi per quanto riguarda l’interazione di differenze di sesso conosciute , fattori di affaticamento e immunità.

La maggior parte dei pazienti nel registro era bianca. La prevalenza della fatica non era significativamente diversa tra i diversi gruppi etnici. Ciò potrebbe essere dovuto alla sottorappresentazione di altri gruppi etnici in questo set di dati. Studi basati sulla popolazione hanno dimostrato che un rischio più elevato di affaticamento cronico può essere specifico per alcuni gruppi etnici, come i nativi americani e gli afroamericani negli Stati Uniti , e che gli ispanici riportano livelli più elevati di affaticamento rispetto agli anglo .

Insieme al sesso e alle differenze etniche, l’obesità è stata associata all’affaticamento cronico . Il BMI di 25 kg/m2 e oltre è considerato sovrappeso e il BMI > 30 kg/m2 è considerato obeso. Uno studio longitudinale ha studiato le tendenze del peso nel tempo in un campione basato sulla comunità di individui con sindrome da stanchezza cronica (CFS) e controlli sani . Nel follow-up di 10 anni, gli autori hanno scoperto che il gruppo CFS sovrappeso/obeso aveva un affaticamento significativamente maggiore rispetto ai controlli in sovrappeso. In uno studio, la fatica è correlata fortemente con l’essere obesi (BMI >30 kg/m2; O = 4.1), e questa caratteristica è stata associata a mangiare una dieta meno sana (meno frutta, verdura e cereali nei pasti), oltre ad essere meno fisicamente attivi . Il grasso corporeo eccessivo è associato ad un aumento dei livelli di citochine infiammatorie circolanti . Ad esempio, nei pazienti apneici del sonno con sintomi di affaticamento e sonnolenza, i livelli di fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e interleuchina 6 (IL-6) sono stati elevati. È interessante notare che, nei pazienti apneici del sonno, il determinante primario per i livelli di IL-6 era l’indice di massa corporea . In effetti, abbiamo osservato un aumento significativo della fatica tra i pazienti PID che erano anche clinicamente obesi con BMI medio di (25 ± 7.4), e che all’aumentare del BMI, aumenta la probabilità di affaticamento.

L’obesità può contribuire alla fatica a causa di un aumento dei problemi di sonno, malattie mediche comorbide, disturbi psichiatrici e processi metabolici inesplorati, oltre a un aumento dello stato infiammatorio . Come minimo, questo risultato convalida le associazioni generali conosciute fra obesità e affaticamento all’interno di una popolazione di PID e suggerisce che le misure per controllare l’obesità in pazienti di PID dovrebbero essere considerate per molte ragioni compreso l’associazione con affaticamento.

Infine, dobbiamo notare che la fatica è un concetto multidimensionale; si manifesta in molteplici dimensioni indipendenti, tra cui attività fisiche, cognitive, motivazionali e ridotte . Varie malattie hanno dimostrato che la fatica ha un impatto importante sulla QoL , e in un ampio studio trasversale di oltre 11.000 pazienti affetti da cancro, la fatica è stata identificata come un fattore radice nel guidare la salute globale e la QoL complessiva, indipendente dallo stadio tumorale . Inoltre, è stato riscontrato che la fatica influisce sulla salute percepita (PH), in modo che una maggiore presenza di affaticamento nelle attività quotidiane sia correlata negativamente alla salute percepita . Un recente studio ha identificato diversi fattori associati a una cattiva salute percepita tra i pazienti con PID registrati nell’IDF della Immunodeficienza Foundation . Di questi fattori, il sesso femminile, la diagnosi di CVID, le condizioni di comorbidità e l’attività fisica limitata hanno indicato dati demografici simili che abbiamo trovato associati ad una maggiore prevalenza di affaticamento tra i PID. Sebbene lo stato di salute percepito sia un indicatore ragionevole della qualità della vita globale, il disaccordo tra lo stato di salute segnalato dai pazienti e la loro percezione della loro qualità di vita globale è comune . Ciò suggerisce che la fatica è un indicatore più forte di QoL rispetto alla salute percepita. Pertanto, è importante identificare e isolare la fatica come componente di PH e QoL in quanto può essere curabile e ha il potenziale per migliorare entrambi.

Questo studio ha diverse limitazioni che dovrebbero essere riconosciute. In primo luogo, la nostra analisi è stata limitata ai dati disponibili in USIDnet. Dato che si tratta di un database segnalato per l’assistenza sanitaria, la definizione della fatica probabilmente variava in base alla comprensione di ciascun fornitore e la gravità e la temporalità della fatica non potevano essere quantificate. Di conseguenza, la prevalenza di affaticamento potrebbe essere sottovalutata, specialmente se si considerano precedenti ricerche che dimostrano che i medici spesso sottovalutano i sintomi di salute dei loro pazienti, in particolare l’affaticamento . Inoltre, non sappiamo se i medici hanno utilizzato valutazioni specifiche per la fatica o se il registro contiene semplicemente la loro migliore valutazione o prospettiva. Nella nostra analisi, abbiamo scoperto che nessuno dei pazienti con sindrome di DiGeorge è stato segnalato per avere affaticamento e ha notato una bassa prevalenza di affaticamento tra i pazienti con SCID. Ciò potrebbe essere spiegato dalla sottovalutazione della fatica nei bambini come discusso sopra, e nel caso di DiGeorge, un’ulteriore limitazione sarebbe la difficoltà di misurare i sintomi in quelli con difficoltà di apprendimento senza l’utilizzo di strumenti specifici. Un altro pensiero sarebbe che i pazienti che sono sopravvissuti a malattie potenzialmente letali come SCID e DiGeorge completo potrebbero essere più tolleranti alle avversità soggettive. Ad esempio , i sopravvissuti al cancro a volte riportano cambiamenti “che trasformano la vita”, principalmente a causa di esperienze psicologiche, sociali o spirituali positive che si sono verificate durante la loro malattia. Queste lezioni apprese dalla sofferenza / o dalla guarigione consentono loro di sviluppare metodi di coping come la resilienza e il benessere soggettivo .

Come abbiamo discusso sopra, l’uso di uno strumento di fatica convalidato è essenziale. Ciò rappresenterebbe un passo successivo appropriato dato il segnale individuato attraverso le nostre analisi dei dati registrati. Nonostante le possibili limitazioni, tuttavia, l’apparente differenza nella prevalenza della fatica tra pazienti PAD e non PAD suggerisce che i nostri risultati probabilmente riflettono un aumento in buona fede della prevalenza della fatica tra coloro che soffrono di PAD. Un’ulteriore limitazione è che la fenotipizzazione immunitaria, i dati BMI, la terapia sostitutiva delle IgG e i dati sulle complicanze non infettive non erano costantemente disponibili per tutti i pazienti analizzati e, quindi, le nostre conclusioni attuali potrebbero soffrire di pregiudizi sottoriportanti. Infine, i dati sulla frequenza delle infezioni e i livelli minimi di IgG, in correlazione con la fatica, non erano disponibili; quindi, non siamo stati in grado di correlare i livelli minimi di IgG e i tassi di infezione con la fatica nella nostra analisi. Studi precedenti suggeriscono che l’affaticamento è aumentato verso la fine dell’infusione di IVIG quando i livelli di IgG sono diminuiti e i pazienti hanno avuto una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nonostante queste limitazioni, i nostri risultati forniscono una logica per un progetto di ricerca prospettica e sintomi segnalati dal paziente.

In conclusione, i nostri risultati suggeriscono un aumento della prevalenza della fatica tra i pazienti con PID, in particolare nella popolazione PAD, in particolare nei pazienti con CVID. Gli studi prospettici che utilizzano strumenti convalidati per stimare la prevalenza, i fattori di rischio e l’eziologia della fatica nella PID sono giustificati, quindi gli interventi terapeutici possono essere concepiti e implementati per migliorare la QoL per i pazienti che affrontano questa malattia impegnativa

Posted on

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.