kazuistika

28letá žena byla přijata do místní nemocnice s 2týdenní anamnézou bolesti břicha, horečky, nauzey a zvracení. Několik bakteriálních a plísňových kultur, včetně kultur krve, moči, sputa, děložního čípku a kostní dřeně, se nevyskytovalo. Vyvinula fulminantní hepatitidu, trombocytopenii a akutní selhání ledvin. Sérologické testy na viry hepatitidy A, B A C a virus lidské imunodeficience byly negativní. Sérové protilátky potvrdily předchozí infekci virem Epstein-Barr, cytomegalovirem a virem varicella zoster. Antinukleární antigen byl pozitivní v poměru 1: 2 560. Při absenci identifikovaného patogenu byl pacient zahájen intravenózním methylprednisolonem (1 g jednou denně) 6.den v nemocnici pro předpokládanou autoimunitní hepatitidu. 7. den se u ní rozvinula sepse a respirační selhání. Byla intubována a převedena na Lékařské centrum University of Washington. Její anamnéza byla významná pro astma a dálkovou idiopatickou trombocytopenickou purpuru reagující na steroidy. V roce před přijetím nedostala kortikosteroidy. Byla gravida 1, para 1. Neměla žádné alergie a dostávala amitriptylin a albuterol jako běžné léky.

při příjezdu do Lékařského centra University of Washington byla zaznamenána, že má na trupu a končetinách rozptýlené 10 až 15 jednotlivých malých vezikul, které se vyvinuly během 24 hodin před přenosem. Intravenózní acyklovir byl zahájen pro možný diseminovaný virus herpes simplex (HSV). Neošetřená léze špičky byla pozitivní přímým testováním fluorescenčních protilátek a kulturou pro HSV-2. Sérové protilátky proti HSV-1 a HSV-2 byly detekovány Western blotting. Sepse odhalila peritonitidu bez důkazů bakteriální nebo plísňové infekce, ale 2,4 milionu kopií HSV DNA / ml bylo detekováno PCR v peritoneální tekutině. Plazmatická HSV PCR dosáhla vrcholu 3, 5 milionu kopií / ml v den nemocnice 18 (obr. 1). Jaterní biopsie ukázala virová inkluzní těla s potvrzením HSV imunohistochemickým barvením.

obr. 1.

sérová aspartátaminotransferáza (AST) a celkový bilirubin během hospitalizace s plazmatickými a peritoneálními hladinami HSV stanovenými pomocí PCR. Opakované zvýšení hladin bilirubinu a AST se shodovalo s přechodem na valacyklovir. Šipky označují změny v antivirové terapii. IV ACV, intravenózní acyklovir; VACV, perorální valacyklovir.

neustále se zlepšovala na intravenózním acykloviru (10 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 h) a širokospektrých antibiotikách a její ascites a plazma vykazovaly postupnou clearance HSV(obr. 1). V den 43, byla významně zlepšena bez klinických důkazů peritonitidy. Byla převedena na perorální valacyklovir (1 g třikrát denně) v rámci přípravy na převod domů. Ráno 47. dne se u ní rozvinula akutní respirační tíseň vyžadující intubaci a převoz na jednotku intenzivní péče. Intravenózní acyklovir byl znovu zahájen v době přenosu. Počáteční krev, sputum, moč, a peritoneální kultury neodhalily žádný růst, ale 3 dny do jejího pobytu na jednotce intenzivní péče se u ní vyvinula sepse s Fungemií Candida dubliniensis. Během následujících 3 týdnů vyžadovala pokračující mechanickou ventilaci, širokospektrální antibiotika, antimykotika, hemodialýzu a podporu krevních produktů pro trombocytopenii a zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr. Její průběh byl komplikován diseminovanou kandidální infekcí, infekcí enterokokovou linií rezistentní na vankomycin a krvácením do horní části gastrointestinálního traktu. Zemřela 65.

posmrtné vyšetření odhalilo multisystémové selhání orgánů sekundární k diseminovaným HSV, bakteriálním a plísňovým infekcím. Játra měla normální velikost, ale vykazovala úplnou nekrózu s vizualizací pouze několika životaschopných buněk. Kultura jaterní tkáně byla negativní. Bylo pozorováno několik hlubokých tracheálních vředů; histologie odhalila virové cytopatické účinky odpovídající infekci HSV. Obě plíce měly mnohočetné skvrny nekrózy s virovými cytopatickými účinky odpovídajícími rozsáhlé infekci HSV. HSV-2 a Acinetobacter baumannii byly izolovány z kultury plicní tkáně. Izolát HSV byl rezistentní na acyklovir testováním redukce plaků s 50% infekční dávkou tkáňové kultury 47,67 µg / ml (>1,90 µg / ml je rezistentní) (ViroMed Laboratories, Minnetonka, MN). HSV-2 byl izolován z kultivovaných Vero buněk a Gen thymidinkinázy (tk) byl PCR amplifikován pomocí termostabilní polymerázy PFU (Stratagene, La Jolla, CA) a primerů lemujících kódovací sekvenci. Na vyžádání jsou k dispozici sekvence primerů a podmínky PCR. Amplifikace a vnitřní primery byly použity pro sekvenování v obou směrech, jak bylo dříve popsáno (16). Sekvence izolátu pacienta (přístupové číslo GenBank DQ372963) byla porovnána s genem tk z kmenů HSV-2 hg52 (7) a 333 (14) a obsahovala tři jednonukleotidové substituce vzhledem k těmto kmenům. Každá substituce vedla ke změně aminokyselin. Změna T287M oproti sekvenci referenčního kmene HG52 (T288M oproti referenčnímu kmenu 333) byla dříve spojena s rezistencí na acyklovir in vivo a in vitro (10). U polymorfních aminokyselinových zbytků 39 a 78 měl izolát zbytky E A D. Tyto sekvenční varianty byly dříve zaznamenány (4) a nejsou specificky spojeny s rezistencí na acyklovir.

HSV je méně častou příčinou hepatitidy, která se obvykle vyskytuje během těhotenství nebo u imunokompromitovaných hostitelů. V několika případech hlášených u klinicky imunokompetentních hostitelů, diagnóza hepatitidy HSV je často zpožděna, protože kožní léze často nejsou přítomny nebo jsou atypické (1, 3, 8, 9, 11-13, 17, 22). Tato diagnóza by měla být zvážena u každého pacienta s akutní hepatitidou, zejména u pacientů s horečkou, leukopenií a negativním panelem hepatitidy. Rychlé zahájení antivirové léčby je nezbytné a mělo by být zahájeno empiricky, pokud je podezření na diseminovanou HSV. Bohužel diagnóza hepatitidy HSV se často provádí při pitvě kvůli nedostatku klinického podezření. PCR se ukázal jako rychlý a citlivý diagnostický nástroj pro ověření diseminovaného onemocnění HSV a pokud je to možné, měl by být použit na plazmě, tělních tekutinách a biopsických vzorcích (2, 6).

patogeneze HSV hepatitidy není známa. Navrhované mechanismy zahrnují nerozpoznanou imunitní dysfunkci zprostředkovanou hostitelskými buňkami, vysoké virové inokulum, superinfekci druhým kmenem HSV a infekci hepatovirulentním kmenem HSV (13). Tento pacient neměl známou imunitní nedostatečnost, ale její anamnéza idiopatické trombocytopenické purpury zvyšuje možnost nerozpoznané imunitní dysfunkce. Sérologické důkazy předchozí infekce virem Epstein-Barr, cytomegalovirem a virem varicella zoster naznačují, že pokud byl přítomen imunitní defekt, byl specifický pro HSV.

časná léčba intravenózním acyklovirem je spojena se zlepšenými výsledky u pacientů s HSV hepatitidou, ale existuje jen málo zkušeností, které by vedly k tomu, pokud je někdy bezpečné přejít na perorální terapii. Přes 32 dny intravenózního acykloviru a klinické vymizení známek a příznaků aktivní infekce HSV, náš pacient nebyl schopen kontrolovat pokračující replikaci HSV. Perorální valacyklovir nemusí být dostatečně absorbován a nízké hladiny acykloviru u pacienta s vysokou virovou zátěží mohou vést ke vzniku rezistence.

rezistence na acyklovir je vzácná (<0,5%) mezi imunokompetentními hostiteli (5, 15, 19-21). Je spojena s mutacemi v genu kódujícím thymidinkinázu, enzym potřebný pro počáteční fosforylaci acykloviru (18). V tomto případě kmen HSV získaný při pitvě vykazoval fenotypovou rezistenci na acyklovir a nesl předpokládanou změnu aminokyselin (T287M) dříve spojenou s klinickou rezistencí na acyklovir in vivo a vysokou rezistencí na acyklovir in vitro. Zatímco mutanty thymidinkinázy jsou často přítomny, stávají se významnými pouze u imunokompromitovaných pacientů, kteří mají rozsáhlou replikaci viru. U tohoto pacienta mohly nízké hladiny acykloviru přispět ke vzniku rezistentního viru. Tento mechanismus naznačuje důležitost udržení adekvátních hladin sérového léčiva při stanovení diseminovaného onemocnění HSV. Náš pacient měl impozantní 3, 5 milionu kopií plazmy HSV / ml pomocí PCR, což je vysoká virová zátěž, která pravděpodobně přispěla k rozvoji rezistence. I když není známo, kdy se vyvinula rezistence na acyklovir, její klinický průběh naznačuje, že počáteční virus byl citlivý na acyklovir, protože měla dobrou klinickou odpověď a tato rezistence se shodovala s podáním perorální terapie.

u našeho pacienta byl diseminovaný HSV nalezen téměř v každé části těla, včetně kůže, jater, plic, průdušnice, peritoneální tekutiny a krve, navzdory léčbě intravenózní antivirovou terapií. Sériové monitorování pacientů s diseminovanou HSV by mělo být prováděno plazmatickou PCR a mělo by být zváženo testování virové rezistence, pokud se hladina během antivirové léčby nesníží. Tento přístup povede k včasnému rozpoznání virové rezistence a selhání léčby a usnadní zahájení alternativní terapie, jak je uvedeno.

přístupové číslo nukleotidové sekvence.Sekvence izolátu pacienta z této studie byla předložena GenBank pod přístupovým číslem. DQ372963.

Posted on

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.