teksti

kuvaus

insuliinin kaltaisilla kasvutekijöillä (IGF), niiden reseptoreilla ja niitä sitovilla proteiineilla on keskeinen rooli solujen proliferaation ja apoptoosin säätelyssä. IGFBP3: n useita rooleja ovat sen toiminta IGF1: n (147440) ja IGF2: n (147470) pääasiallisena kantavana proteiinina verenkierrossa, ja sen toiminta IGF: n bioaktiivisuuden modulaattorina ja suorana kasvun estäjänä ekstravaskulaarisessa kudostilassa, jossa se ilmaistaan erittäin säännellyllä tavalla (Ferry et al., 1999).

Katso myös 601489 kohta, joka kuvaa IGF: n sitoutumiskompleksin happolabiilia alayksikköä, joka esiintyy 150 kD: n ternaarisessa kompleksissa, joka sisältää myös IGF: n ja IGFBP3: n.

Kloonaus ja ekspressio

perustuu sekvenssitietoihin, jotka on saatu GH-riippuvaisesta IGF: ää sitovasta proteiinista (BP-53), joka on puhdistettu ihmisen plasmasta, Wood et al. (1988) eristi täyspitkiä BP-53 cDNA-klooneja.

kartoitus

somaattisten solujen hybridianalyysillä, Ehrenborg et al. (1992) osoitti, että kuten IGFBP1 (146730), IGFBP3 sijaitsee kromosomissa 7. Pulssikenttägeelielektroforeesilla osoitettiin 2-geenien läheinen fyysinen yhteys. Restriktioendonukleaasikartoitus osoitti, että geenit ovat järjestyneet hännästä häntään-tavalla, joka on erotettu 20 kb DNA: sta.

geenin toiminta

Fraser ym. (2000) totesi, että IGFBP3 mRNA ilmaistaan ihmisen keltarauhasen endoteelissa ja että viestin tasot muuttuvat luteaalisen kehityksen ja ihmisen koriongonadotropiinin pelastamisen aikana (CG; katso 118860). Signaali oli vahva varhaisen luteaalivaiheen aikana, mutta osoitti merkittävää heikkenemistä Keski – ja myöhäisvaiheen luteaalivaiheessa. Ihmisen CG: n anto aiheutti luteaalisissa endoteelisoluissa IGFBP3: n mRNA-pitoisuuden merkittävän nousun, joka oli verrattavissa luteaalivaiheen varhaisvaiheeseen. Kirjoittajat päättelivät, että endoteelisolu IGFBP3: n ilmentyminen on kuukautisten ja raskauden keltarauhasen fysiologinen ominaisuus, ja he spekuloivat, että endoteelisen IGFBP3: n säännelty ilmentyminen voi olla rooli ihmisen keltarauhasen angiogeneesin ja soluvasteiden säätelyssä autokriinin/parakriinin mekanismeilla.

Popovici ym. (2001) perustettiin erittäin puhtaat primaariviljelmät ihmisen sikiön hepatosyyttien in vitro ja tutkittiin igfbp1: n ilmentymistä ja hypoksian vaikutuksia IGFBP1: n mRNA: n ja proteiinin ilmentymiseen. Western blot-analyysi ilmastoidusta väliaineesta paljasti igfbp1: n, IGFBP2: n (146731), IGFBP3: n ja IGFBP4: n (146733) läsnäolon. Hypoksisissa olosuhteissa IGFBP3: n mRNA: n, mutta ei muiden IGFBPs: n, todettiin 3-kertaistuvan verrattuna normoksisiin olosuhteisiin. Kirjoittajat päättelivät, että hypoksia upregulates sikiön hepatosyte IGFBP1 mRNA steady-state tasot ja proteiini, tämä on tärkein igfbp johdettu sikiön hepatosyytti.

IGFBP3: lla on sekä kasvua estäviä että voimistavia vaikutuksia soluihin, jotka ovat riippumattomia IGF: n toiminnasta ja jotka välittyvät spesifisten IGFBP3: a sitovien proteiinien/reseptoreiden kautta, jotka sijaitsevat solukalvossa, sytosoli-tai ydinosastoissa ja solunulkoisessa matriisissa. Weinzimer ym. (2001) luonnehti transferriiniä (190000) yhdeksi näistä IGFBP3: a sitovista proteiineista. Biosensor interaktioanalyysi vahvisti, että tämä vuorovaikutus on spesifinen ja herkkä, korkea assosiaationopeus samanlainen kuin IGF1, ja ehdotti, että sitominen tapahtuu IGFBP3-ydinalueen läheisyydessä. Transferriinihoito esti igfbp3: n aiheuttaman solujen proliferaation virtsarakon sileälihassoluissa ja IGFBP3: n aiheuttaman apoptoosin eturauhassyöpäsoluissa.

tarkastella kriittisemmin aminohappoja, jotka ovat tärkeitä IGF-sitoutumisessa täyspitkässä IGFBP3-proteiinissa, samalla kun minimoidaan tertiäärirakenteen muutokset, Buckway ym. (2001) targeted residues I56, L80, and L81 in the proposed hydrofobic pocket for mutation. Kun näissä kohdissa tapahtui yksi muutos konsentroitumattomaan glysiiniin, sitoutuminen väheni huomattavasti. Suurempi väheneminen havaittiin, kun sekä L80 että L81 korvattiin glysiinillä, ja täydellinen affiniteetin menetys IGF1: lle (147440) ja IGF2: lle (147470) tapahtui, kun kaikki 3 kohdennettua aminohappoa muutettiin glysiiniksi. Kirjoittajat päättelivät, että heidän tietonsa tukivat hypoteesia, jonka mukaan N-terminaalinen hydrofobinen tasku on IGF: n ja IGFBP3: n korkean affiniteetin ensisijainen sitomispaikka.

Spagnoli ym. (2002) havaitsi, että IGF-riippumattomat Igfbp3: n apoptoottiset vaikutukset välittyivät Stat1: n (600555) välityksellä rotan kondrosyyteissä. Igfbp3 sääteli Stat1 mRNA: ta ja proteiiniekspressiota ja indusoi Stat1 fosforylaatiota ja ydinvoiman lokalisointia.

Spoerri ym. (2003) totesi, että viljellyt ihmisen verkkokalvon endoteelisolut ilmentävät endogeenista IGFBP3: a. Igfbp3: n eksogeeninen anto indusoi kasvun estymistä ja apoptoosia, mikä tuki IGFBP3: n säätelijäroolia endoteelisoluissa. Somatostatiinireseptorin (SSTR) agonistit välittivät kasvua estävän vaikutuksensa osittain lisäämällä IGFBP3: n ilmentymistä.

jyrsijöillä ja ihmisillä esiintyy sukupuolisesti dimorfista GH: n (139250) eritystä, joka vaikuttaa IGF1: n pitoisuuteen seerumissa. Geary ym. (2003) tutki IGF1: n, IGF2: n, IGFBP3: n ja GH: n plasmapitoisuuksia napanuoraveressä, joka otettiin 987: n kaukasialaisen Singletonin raskauden jälkeläisistä ja suhteutti nämä arvot syntymäpainoon, pituuteen ja pään ympärysmittaan. Napanuoran IGF1 -, IGF2-ja IGFBP3-pitoisuuksiin plasmassa vaikuttivat syntymäkokoon liittyvät tekijät: raskausikä synnytyksessä, synnytystapa, äidin pituus ja äidin pariteetti. Nyöriplasman IGF1-pitoisuuden vaihtelusta 10, 2% ja IGFBP3-pitoisuuden vaihtelusta 2, 7% selittyi jälkeläisten sukupuolella ja pariteetilla. Syntymäpainon, pituuden ja päänympäryksen mittaukset olivat miehillä suuremmat kuin naisilla (P alle 0,001). Keskimääräinen IGF1: n ja IGFBP3: n pitoisuus napanuoralla plasmassa oli merkitsevästi pienempi miehillä kuin naisilla. Napanuoran plasman GH-pitoisuudet olivat korkeammat miehillä kuin naisilla, mutta sukupuolten välillä ei havaittu eroa IGF2: n suhteen. Kun raskausiän, pariteetin ja äidin pituuden mitta oli korjattu, napanuoran IGF1-ja IGFBP3-pitoisuudet plasmassa sekä sukupuoli selittivät 38, 0% syntymäpainon vaihtelusta, 25, 0% syntymäpituuden vaihtelusta ja 22, 7% pään ympärysmitasta.

prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa, Lofqvist et al. (2007) mitattiin plasman IGFBP3 ja tutkittiin verkkokalvot 79 keskosella, jotka olivat syntyneet alle 32 viikon iässä raskausaikana, ja todettiin, että igfbp3: n keskimääräinen taso keskosilla, joilla oli proliferatiivinen keskosten retinopatia (ROP), oli merkitsevästi pienempi kuin lapsilla, joilla ei ollut ROP: tä (p alle 0, 03).

molekyyligenetiikka

Deal et al. (2001) osoitti näyttöä siitä, että igfbp3: n kiertävä taso on kääntäen yhteydessä useiden yleisten syöpien riskiin ja että antiproliferatiiviset aineet, kuten antiestrogeenit ja retinoidit, vaikuttavat osittain säätelemällä IGFBP3: n ilmentymistä. Käyttämällä suoraa sekvensointia genomisten DNA-näytteiden monietnisestä väestöstä, Deal et al. (2001) yksilöi useita yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) IGFBP3: n promoottorialueella. Yleisimmän Hardy-Weinberg-tasapainotilassa (A-C nukleotidilla -202) havaitun SNP: n genotyyppi korreloi 478 miehen igfbp3-pitoisuuteen voimakkaasti. Kirjoittajat dokumentoivat in vitro merkittävästi suuremman a-alleelin promoottoriaktiivisuuden lokuksessa -202 verrattuna C-alleeliin, mikä vastaa genotyypin ja kiertävän IGFBP3: n välistä suhdetta. Positiivinen korrelaatio havaittiin verenkierrossa retinolitasojen ja verenkierrossa olevan IGFBP3-tasojen välillä; genotyyppikohtainen osajoukko-analyysi osoitti, että tämä suhde oli vain A-alleelia kantavilla henkilöillä -202. Pitkillä yksilöillä tai yksilöillä, joiden painoindeksi oli 27 tai suurempi, oli verenkierrossa IGFBP3-pitoisuuksia, jotka olivat huomattavasti korkeammat, kun heillä oli vähintään yksi A-alleeli.

Cheng ym. (2007) teki poikkileikkaustutkimuksen afroamerikkalaisista, syntyperäisistä Havaijilaisista, japanilaisista amerikkalaisista, latinoista ja valkoisista miehistä ja naisista monietnisessä kohortissa selvittääkseen, vaikuttavatko yhteiset geneettiset vaihtelut IGF1: ssä, IGFBP1: ssä tai IGFBP3: ssa vastaavien proteiinien kiertäviin tasoihin. Viisi erittäin korreloivaa IGFBP3 SNPs: ää (rs3110697, rs2854747, rs2854746, rs2854744 ja rs2132570) osoittivat erittäin merkittäviä yhteyksiä IGFBP3-tasoihin, kun ne oli konservatiivisesti mukautettu monihypoteesitestaukseen(Bonferroni adjusted P trends = 7, 75 x 10(-8) – 1, 44 x 10 (-5)). Assosiaatiomallit olivat yhdenmukaisia 5 rodun / etnisen ryhmän välillä.

Eläinmalli

Chang et al. (2007) altistivat CD34+-endoteelin esiastesolut IGFBP3: lle ja havaitsivat nopean erilaistumisen endoteelisoluiksi sekä annosriippuvaisen solusiirtymän ja kapillaariputken muodostumisen lisääntymisen. Vastasyntyneillä hiirillä, joille annettiin hapen aiheuttamaa retinopatiaa (OIR), pelkän Igfbp3-plasmidin tai plasmidilla transfektoitujen hematopoieettisten kantasolujen antaminen johti vasoobliteraation alueiden samanlaiseen vähenemiseen, kehittyvän verisuoniston suojaamiseen hyperoksian aiheuttamalta regressiolta ja ennenaikaisen uusvascularisaation vähenemiseen verrokkeihin verrattuna. Chang ym. (2007) totesi, että IGFBP3 välittää endoteelin esiastesolujen muuttoliikettä, erilaistumista ja kapillaarien muodostumista in vitro ja että igfbp3: n kohdennettu ilmentyminen suojaa verisuonistoa vaurioilta ja edistää verisuonten korjaantumista HYPEROKSISEN loukkauksen jälkeen OIR-mallissa.

Lofqvist ym. (2007) tuotti Igfbp3 -/- hiiriä ja havaitsi annosriippuvaisen lisäyksen hapen indusoimassa verkkokalvon verisuonen menetyksessä ja 31%: n vähenemisen verkkokalvon verisuonen uusiutumisessa verrattuna kontrolleihin huoneilmaan palaamisen jälkeen. IGF1-tasoissa ei ollut eroa Ifgbp3 – / – hiirten ja kontrollien välillä. Eksogeenisella Igfbp3-valmisteella hoidetuilla villityyppisillä hiirillä verisuonen uusiutuminen lisääntyi merkittävästi, mikä korreloi 30%: n lisääntymiseen endoteelisissa progenitorisoluissa verkkokalvolla postnataalipäivänä 15, mikä viittaa siihen, että IGFBP3 voi toimia progenitorisolusolujen solunsalpaajana. Lofqvist ym. (2007) totesi, että IGFBP3, joka toimii IGF1: stä riippumatta, auttaa ehkäisemään hapen aiheuttamaa verisuonten menetystä ja edistämään verisuonten uusiutumista verisuonten tuhoutumisen jälkeen In vivo annosriippuvaisesti, mikä johtaa verkkokalvon uudissuonittumisen vähenemiseen.

nimikkeistö

KS.Ballardin ym. raportti. (1989) on the nomenclature of the IGF-binding proteins. IGFBP3 tunnetaan myös kasvuhormoniriippuvaisena sitovana proteiinina, 140-kD IGF-kompleksin happovastaavana alayksikkönä, sitovana proteiini-53: na ja sitovana proteiini-29: nä.

Posted on

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.