tapausselostus

28-vuotias nainen otettiin paikalliseen sairaalaan, jossa hänellä oli ollut 2 viikon ajan vatsakipua, kuumetta, pahoinvointia ja oksentelua. Useat bakteeri-ja sieniviljelmät, mukaan lukien veri -, virtsa -, yskös -, kohdunkaulan-ja luuytimen viljelmät, eivät paljastuneet. Hänelle kehittyi fulminantti hepatiitti, trombosytopenia ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. A -, B-ja C-hepatiittivirusten sekä ihmisen immuunikatoviruksen serologiset testit olivat negatiiviset. Seerumin vasta-aineet vahvistivat aiemmin Epstein-Barr-viruksen, sytomegaloviruksen ja vesirokkoviruksen aiheuttaman infektion. Tumavasta-antigeeni oli positiivinen 1: 2 560. Tunnistetun patogeenin puuttuessa potilaalle aloitettiin suonensisäinen metyyliprednisolonihoito (1 g kerran päivässä) sairaalapäivänä 6 oletetun autoimmuunihepatiitin vuoksi. Päivänä 7 Hän sai verenmyrkytyksen ja hengitysvajauksen. Hänet intuboitiin ja siirrettiin Washingtonin yliopiston lääketieteelliseen keskukseen. Hänen sairaushistoriansa oli merkittävä astman ja etähoitoisen, steroideihin reagoivan idiopaattisen trombosytopeenisen purppuran vuoksi. Hän ei ollut saanut kortikosteroideja sisäänpääsyä edeltäneenä vuonna. Hän oli gravida 1, para 1. Hänellä ei ollut allergioita ja hän sai amitriptyliiniä ja albuterolia rutiinilääkkeinä.

saavuttuaan Washingtonin yliopiston lääketieteelliseen keskukseen hänellä todettiin kärsässään ja raajoissaan olevan 10-15 yksittäistä pientä vesikkeliä, jotka olivat kehittyneet 24 tunnin aikana ennen siirtoa. Asykloviiria annettiin laskimoon mahdollisen disseminoituneen herpes simplex-viruksen (HSV) varalta. Suorilla fluoresoivilla vasta-ainetesteillä ja viljelmällä saatiin positiivinen varpaan leesio HSV-2: lle. Seerumivasta-aineet HSV-1: lle ja HSV-2: lle havaittiin Western blotting-menetelmällä. Verenmyrkytystutkimus paljasti vatsakalvontulehduksen, jossa ei ollut merkkejä bakteeri-tai sieni-infektiosta, mutta PCR: llä todettiin 2,4 miljoonaa kopiota HSV-DNA: ta/ml vatsakalvonesteestä. Plasman HSV-PCR oli korkeimmillaan 3,5 miljoonaa kopiota/ml sairaalapäivänä 18 (Kuva. 1). Maksabiopsiassa todettiin viruskalusto, jossa HSV vahvistettiin immunohistokemiallisella värjäyksellä.

kuva. 1.

seerumin aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja kokonaisbilirubiini sairaalahoidon aikana plasman ja peritoneaalin HSV-pitoisuudet määritettynä PCR: llä. Toistuva bilirubiini-ja ASAT-arvojen nousu tapahtui samaan aikaan, kun siirryttiin käyttämään valasikloviiria. Nuolet osoittavat muutoksia antiviraalihoidossa. Laskimonsisäinen ACV, laskimonsisäinen asykloviiri; VACV, suun kautta annettava valasykloviiri.

hän parani tasaisesti suonensisäisellä asykloviirilla (10 mg painokiloa kohti joka 8.tunti) ja laajakirjoisilla antibiooteilla, ja hänen askitensa ja plasmansa puhdistuivat vähitellen HSV: stä (Kuva. 1). Päivänä 43 hänen tilansa parani merkittävästi, eikä vatsakalvontulehduksesta ollut kliinisiä todisteita. Hänet vaihdettiin oraaliseen valasykloviiriin (1 g kolme kertaa päivässä) valmisteltaessa siirtoa kotiin. Päivä 47: n aamuna hänelle kehittyi akuutti hengitysvaikeus, joka vaati intubointia ja siirtoa teho-osastolle. Laskimoon annettu asykloviiri aloitettiin uudelleen siirtohetkellä. Ensimmäiset veri -, yskös -, virtsa-ja vatsakalvoviljelmät eivät osoittaneet kasvua, mutta 3 päivää hänen tehohoitoyksikköönsä hän kehitti sepsiksen Candida dubliniensis fungemia. Seuraavien 3 viikon aikana hän tarvitsi jatkuvaa koneellista ilmanvaihtoa, laajakirjoisia antibiootteja, sienilääkkeitä, hemodialyysiä ja verivalmisteiden tukea trombosytopeniaan ja kohonneeseen kansainväliseen normalisoituneeseen suhteeseen. Hänen kuuriaan vaikeuttivat levittäytynyt kandidaattitulehdus, vankomysiinille vastustuskykyinen enterokokki-infektio ja ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto. Hän kuoli sairaalapäivänä 65.

ruumiinavauksen jälkeen tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että monijärjestelmän toimintahäiriö johtui disseminoituneista HSV -, bakteeri-ja sieni-infektioista. Maksa oli normaalikokoinen, mutta siinä oli täydellinen nekroosi ja vain muutama elävä solu näkyvissä. Maksakudosviljelmä oli negatiivinen. Useita syviä henkitorven haavaumia havaittiin, histologia paljasti viruksen sytopaattisia vaikutuksia, jotka sopivat HSV-infektioon. Molemmissa keuhkoissa oli useita kuoliolaastareita, joihin liittyi viruksen sytopaattisia vaikutuksia, jotka viittasivat laajaan HSV-infektioon. HSV – 2 ja Acinetobacter baumannii eristettiin keuhkokudosviljelmästä. HSV-isolaatti oli resistentti asykloviirille plakkien vähentämistestillä, jossa 50%: n kudosviljelmän infektoiva annos oli 47, 67 µg/ml (>1, 90 µg/ml on resistentti) (ViroMed Laboratories, Minnetonka, mn). HSV-2 eristettiin viljellyistä Vero-soluista, ja tymidiinikinaasi (tk) – geeni PCR monistettiin PFU-termostabiililla polymeraasilla (Stratagene, La Jolla, CA) ja alkulähteillä, jotka reunustivat koodausjärjestystä. Primer sekvenssit ja PCR ehdot ovat saatavilla pyynnöstä. Monistusta ja sisäisiä alukkeita käytettiin sekvensointiin molempiin suuntiin, kuten aiemmin on kuvattu (16). Potilaan isolaatin sekvenssiä (Genbankin liittymisnumero DQ372963) verrattiin HSV-2-kantojen hg52 (7) ja 333 (14) tk-geeniin, ja siinä oli näihin kantoihin verrattuna kolme yhden nukleotidin substituutiota. Jokainen substituutio johti aminohappomuutokseen. T287M-muutos hg52-viitekannan sekvenssistä (T288M, vertailukannan 333 sekvenssistä) on aiemmin yhdistetty in vivo-ja in vitro-asykloviiriresistenssiin (10). Polymorfisissa aminohappojäännöksissä 39 ja 78 isolaatissa oli vastaavasti E-ja D-jäämiä. Nämä sekvenssivariantit on havaittu aiemmin (4), eikä niitä ole erityisesti yhdistetty asykloviiriresistenssiin.

HSV on melko harvinainen hepatiitin aiheuttaja, jota esiintyy tyypillisesti raskauden aikana tai immuunipuutteisilla isännillä. Useissa kliinisesti immunokompetenteilla isännillä raportoiduissa tapauksissa HSV-hepatiitin diagnosointi viivästyy usein, koska ihovaurioita ei useinkaan esiinny tai ne ovat epätyypillisiä (1, 3, 8, 9, 11-13, 17, 22). Tämä diagnoosi tulee ottaa huomioon kaikilla potilailla, joilla on akuutti hepatiitti, erityisesti niillä, joilla on kuumetta, leukopenia ja negatiivinen hepatiittipaneeli. Viruslääkityksen nopea aloittaminen on välttämätöntä, ja se tulee aloittaa empiirisesti, kun HSV: n leviämistä epäillään. Valitettavasti HSV-hepatiitin diagnoosi tehdään usein ruumiinavauksessa, koska kliinistä epäilyä ei ole. PCR on osoittautunut nopeaksi ja herkäksi diagnostiseksi välineeksi disseminoituneen HSV-taudin todentamiseksi, ja sitä tulisi mahdollisuuksien mukaan käyttää plasmassa, kehon nesteissä ja biopsianäytteissä (2, 6).

HSV-hepatiitin patogeneesiä ei tunneta. Ehdotettuja mekanismeja ovat tunnistamaton isäntäsoluvälitteinen immuunihäiriö, korkea viruksinen inokulaatti, superinfektio toisella HSV-kannalla ja infektio hepatovirulentilla HSV-kannalla (13). Tällä potilaalla ei ollut tunnettua immuunipuutosta, mutta hänellä on ollut idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, mikä nostaa esiin tunnistamattoman immuunijärjestelmän toimintahäiriön mahdollisuuden. Serologiset todisteet aiemmasta Epstein-Barr-viruksen, sytomegaloviruksen ja varicella zoster-viruksen aiheuttamasta infektiosta viittaavat siihen, että jos immuunivirhe oli olemassa, se oli spesifinen HSV: lle.

varhainen laskimonsisäinen asykloviirihoito on yhteydessä parempiin hoitotuloksiin HSV-hepatiittipotilailla, mutta siitä on vain vähän kokemusta, joka voisi opastaa, kun siirtyminen suun kautta annettavaan hoitoon on turvallista. Huolimatta 32 päivää laskimoon annetusta asykloviirista ja aktiivisen HSV-infektion merkkien ja oireiden kliinisestä häviämisestä potilaamme ei kyennyt kontrolloimaan HSV: n jatkuvaa replikaatiota. Suun kautta annettu valasikloviiri ei ehkä ole imeytynyt riittävästi, ja alhainen asikloviiripitoisuus on voinut aiheuttaa resistenssin.

Asykloviiriresistenssi on harvinainen (<0, 5%) immunokompetenteilla isännillä (5, 15, 19-21). Siihen liittyy mutaatioita tymidiinikinaasia koodaavassa geenissä, joka on asykloviirin (18) alkufosforylaatioon tarvittava entsyymi. Tässä tapauksessa ruumiinavauksessa löydetyllä HSV-kannalla oli fenotyyppinen asykloviiriresistenssi ja ennustettu aminohappomuutos (T287M), joka aiemmin liittyi kliiniseen resistenssiin asykloviirille in vivo ja korkeaan resistenssiin asikloviirille in vitro. Vaikka tymidiinikinaasimutantteja esiintyy usein, ne tulevat merkittäviksi vain immuunipuutteisilla potilailla, joilla on laaja viruksen replikaatio. Tässä potilaassa Alhainen asykloviiripitoisuus on saattanut edistää resistentin viruksen syntymistä. Tämä mekanismi osoittaa, että on tärkeää ylläpitää riittävää seerumin lääkepitoisuutta disseminoituneen HSV-taudin yhteydessä. Potilaallamme oli vaikuttava 3,5 miljoonaa kopiota PCR: llä valmistettua plasman HSV/ml: aa. Vaikka ei tiedetä, milloin asykloviiriresistenssi kehittyi, hänen kliininen kurssinsa viittaa siihen, että alkuperäinen virus oli altis asikloviirille, koska hänellä oli hyvä kliininen vaste ja että resistenssi tapahtui samanaikaisesti suun kautta annettavan hoidon kanssa.

potilaallamme disseminoitunutta HSV: tä löytyi lähes jokaisesta kehon osasta, mukaan lukien ihosta, maksasta, keuhkoista, henkitorvesta, vatsakalvonesteestä ja verestä, huolimatta suonensisäisestä viruslääkityksestä. Disseminoitunutta HSV: tä sairastavien potilaiden sarjaseuranta tulee suorittaa plasman PCR-menetelmällä, ja virusresistenssitestausta tulee harkita, jos pitoisuus ei laske viruslääkityksen aikana. Tämä lähestymistapa johtaa virusresistenssin varhaiseen tunnistamiseen ja hoidon epäonnistumiseen ja helpottaa vaihtoehtoisen hoidon aloittamista ohjeiden mukaisesti.

nukleotidisekvenssin liittymisnumero.Potilaan isolaatin sekvenssi tästä tutkimuksesta on toimitettu Genbankille liittymisnumerolla. DQ372963.

Posted on

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.