tekst

beskrivelse

de insulinlignende vækstfaktorer (IGF), deres receptorer og deres bindende proteiner spiller nøgleroller i reguleringen af celleproliferation og apoptose. Blandt de forskellige roller af IGFBP3 er dens funktion som det vigtigste bærende protein for IGF1 (147440) og IGF2 (147470) i cirkulationen og dets virkning som en modulator af IGF-bioaktivitet og som en direkte væksthæmmer i det ekstravaskulære vævs rum, hvor det udtrykkes på en stærkt reguleret måde (Ferry et al., 1999).

Se også 601489, posten, der beskriver den syre-labile underenhed af IGF-bindingskomplekset, som findes i et ternært kompleks på 150 kD, der også indeholder IGF og IGFBP3.

kloning og ekspression

baseret på sekvensdata afledt af GH-afhængigt IGF-bindende protein, benævnt BP-53, oprenset fra humant plasma, træ et al. (1988) isolerede BP-53 cDNA-kloner i fuld længde.

kortlægning

ved somatisk cellehybridanalyse, Ehrenborg et al. (1992) viste, at ligesom IGFBP1 (146730) er IGFBP3 placeret på kromosom 7. Pulseret feltgelelektroforese blev anvendt til at demonstrere den tætte fysiske binding mellem de 2 gener. Restriktionsendonukleasekortlægning viste, at generne er arrangeret på en hale-til-hale-måde adskilt af 20 kb DNA.

genfunktion

fraser et al. (2000) fandt, at IGFBP3 mRNA udtrykkes i endotelet i det humane corpus luteum, og at niveauerne af besked ændres under luteal udvikling og redning af humant choriongonadotropin (CG; se 118860). Signalet var stærkt i den tidlige luteale fase, men viste signifikant reduktion i midten – og sene luteale faser. Administration af humant CG forårsagede en markant stigning i niveauerne af IGFBP3 mRNA i luteale endotelceller, der var sammenlignelige med det, der blev observeret i den tidlige luteale fase. Forfatterne konkluderede, at endotelcelle IGFBP3-ekspression er en fysiologisk egenskab ved corpus luteum af menstruation og graviditet, og de spekulerede i, at den regulerede ekspression af endotel IGFBP3 kan spille en rolle i at kontrollere angiogenese og celleresponser i det humane corpus luteum ved hjælp af autokrine/parakrine mekanismer.

Popovici et al. (2001) etablerede meget rene primære kulturer af humane føtale hepatocytter in vitro og undersøgte ekspressionen af IGFBP1 og virkningerne af hypoksi på ekspression af IGFBP1 mRNA og protein. Vestlig blot-analyse af konditioneret medium afslørede tilstedeværelsen af IGFBP1, IGFBP2 (146731), IGFBP3 og IGFBP4 (146733). En 3 gange stigning i IGFBP3 mRNA, men ikke andre IGFBPs, blev noteret under hypoksisk sammenlignet med normoksiske betingelser. Forfatterne konkluderede, at hypoksi opregulerer føtal hepatocyt IGFBP1 mRNA steady-state niveauer og protein, idet dette er den største IGFBP afledt af føtal hepatocyt.

IGFBP3 har både væksthæmmende og potentierende virkninger på celler, der er uafhængige af IGF-virkning og medieres gennem specifikke IGFBP3-bindende proteiner/receptorer placeret ved cellemembranen, cytosolen eller nukleare rum og i den ekstracellulære matrice. Et al. (2001) karakteriserede transferrin (190000) som et af disse IGFBP3-bindende proteiner. Biosensorinteraktionsanalyse bekræftede, at denne interaktion er specifik og følsom med en høj associeringshastighed svarende til IGF1, og antydede, at binding forekommer i nærheden af IGFBP3 nukleare lokaliseringssted. Transferrin-behandling blokerede IGFBP3-induceret celleproliferation i glatte muskelceller i blæren og IGFBP3-induceret apoptose i prostatacancerceller.

for at undersøge mere kritisk de aminosyrer, der er vigtige for IGF-binding inden for IGFBP3-proteinet i fuld længde, samtidig med at ændringer i den tertiære struktur minimeres. (2001) målrettede rester I56, L80 og L81 inden for den foreslåede hydrofobe lomme til mutation. Med en enkelt ændring på disse steder til det ikke-konserverede glycin var der et markant fald i bindingen. En større reduktion blev set, når både L80 og L81 blev substitueret med glycin, og fuldstændigt tab af affinitet for IGF1 (147440) og IGF2 (147470) forekom, når alle 3 målrettede aminosyrer blev ændret til glycin. Forfatterne konkluderede, at deres data understøttede hypotesen om, at en N-terminal hydrofob lomme er det primære sted for høj affinitetsbinding af IGF til IGFBP3.

Spagnoli et al. (2002) fandt, at Igf-uafhængige apoptotiske virkninger af Igfbp3 blev medieret af Stat1 (600555) i rottekondrocytter. Igfbp3 opreguleret Stat1 mRNA og proteinekspression og induceret stat1 phosphorylering og nuklear lokalisering.

Spoerri et al. (2003) fandt, at dyrkede humane retinale endotelceller udtrykte endogen IGFBP3. Eksogen administration af IGFBP3 induceret væksthæmning og apoptose, der understøtter en regulerende rolle for IGFBP3 i endotelceller. Somatostatinreceptor (SSTR) agonister medierede deres væksthæmmende virkning, delvis ved at øge ekspression af IGFBP3.

hos gnavere og mennesker er der et seksuelt dimorfisk mønster af GH (139250) sekretion, der påvirker serumkoncentrationen af IGF1. Geary et al. (2003) undersøgte plasmakoncentrationerne af IGF1, IGF2, IGFBP3 og GH i ledningsblod taget fra afkom fra 987 Singleton kaukasiske graviditeter født på sigt og relaterede disse værdier til fødselsvægt, længde og hovedomkreds. Ledningsplasmakoncentrationer af IGF1, IGF2 og IGFBP3 blev påvirket af faktorer relateret til fødselsstørrelse: svangerskabsalder ved fødslen, leveringsmåde, moderens højde og paritet hos moderen. Plasma-GH-koncentrationer var omvendt relateret til plasmakoncentrationerne af IGF1 og IGFBP3; 10,2% af variabiliteten i ledningsplasma-IGF1-koncentration og 2,7% for IGFBP3 blev forklaret efter afkomets køn og paritet. Fødselsvægt, længde og hovedomkredsmålinger var større hos mænd end kvinder (P mindre end 0,001). Gennemsnitlige plasmakoncentrationer af IGF1 og IGFBP3 i ledningen var signifikant lavere hos mænd end kvinder. Cord plasma GH koncentrationer var højere hos mænd end kvinder, men der blev ikke observeret nogen forskel mellem kønnene for IGF2. Efter justering for svangerskabsalder, paritet og moderhøjde forklarede ledningsplasmakoncentrationer af IGF1 og IGFBP3 sammen med køn 38,0% af variabiliteten i fødselsvægt, 25,0% i fødselslængde og 22,7% i hovedomkreds.

i et prospektivt klinisk studie, et al. (2007) målte plasma IGFBP3 og undersøgte nethinder hos 79 premature spædbørn født i mindre end 32 ugers svangerskabsalder og fandt, at det gennemsnitlige niveau af IGFBP3 for spædbørn med proliferativ retinopati af prematuritet (ROP) var signifikant lavere end for spædbørn uden ROP (p mindre end 0,03).

Molekylær Genetik

Deal Et Al. (2001) pegede på bevis for, at det cirkulerende niveau af IGFBP3 er omvendt relateret til risikoen for flere almindelige kræftformer, og at antiproliferative midler såsom antiøstrogener og retinoider virker delvist ved at opregulere IGFBP3-ekspression. Brug af direkte sekventering af genomiske DNA-prøver fra en multietnisk population, Deal et al. (2001) identificerede flere enkeltnukleotidpolymorfier (SNP ‘ er) i promotorregionen af IGFBP3. For den mest almindelige SNP fundet at være i Hardy-Veinberg ligevægt (A-C ved nukleotid -202) var genotype stærkt korreleret med cirkulerende niveau af IGFBP3 hos 478 mænd. Forfatterne dokumenterede in vitro signifikant højere promotoraktivitet af A-allelen ved locus -202 sammenlignet med C-allelen, i overensstemmelse med forholdet observeret mellem genotype og cirkulerende IGFBP3. En positiv korrelation blev observeret mellem cirkulerende retinolniveauer og cirkulerende IGFBP3-niveauer; delmængdeanalyse efter genotype viste, at dette forhold kun var til stede blandt individer, der bar en a-allel ved -202. Høje individer eller individer med et kropsmasseindeks på 27 eller derover havde niveauer af cirkulerende IGFBP3, der var signifikant højere, når de havde mindst en a-allel.

Cheng et al. (2007) gennemførte en tværsnitsundersøgelse af afroamerikanske, indfødte Hajianske, japanske amerikanske, Latino og hvide mænd og kvinder i den multietniske kohorte for at bestemme, om almindelige genetiske variationer i IGF1, IGFBP1 eller IGFBP3 påvirker cirkulerende niveauer af de tilsvarende proteiner. Fem stærkt korrelerede IGFBP3 SNP ‘er (rs3110697, rs2854747, rs2854746, rs2854744 og rs2132570) viste stærkt signifikante sammenhænge med IGFBP3-niveauer, når de blev konservativt justeret til multiple hypotesetest(Bonferroni-justerede p-tendenser = 7,75 gange 10(-8) til 1,44 gange 10 (-5)). Mønstre af foreninger var konsistente på tværs af de 5 racemæssige/etniske grupper.

dyremodel

Chang et al. (2007) udsatte CD34+ endotelprecursorceller for IGFBP3 og observerede hurtig differentiering i endotelceller og dosisafhængige stigninger i cellemigration og dannelse af kapillarrør. Hos neonatale mus, der gennemgik iltinduceret retinopati (OIR), administration af enten Igfbp3-plasmid alene eller hæmatopoietiske stamceller transficeret med plasmidet resulterede i en lignende reduktion i områder med vasoobliteration, beskyttelse af den udviklende vaskulatur mod hyperoksiinduceret regression og reduktion i preretinal neovaskularisering sammenlignet med kontroller. Chang et al. (2007) konkluderede, at IGFBP3 medierer endotelprecursorcellemigration, differentiering og kapillærdannelse in vitro, og at målrettet ekspression af IGFBP3 beskytter vaskulaturen mod skader og fremmer vaskulær reparation efter hyperoksisk fornærmelse i OIR-modellen.

Lofist et al. (2007) genererede Igfbp3 -/- mus og observerede en dosisafhængig stigning i iltinduceret retinal kartab og et 31% fald i retinal kargenvækst sammenlignet med kontroller efter tilbagevenden til rumluft. Der var ingen forskel i IGF1 niveauer mellem Ifgbp3 -/- mus og kontroller. Vildtype-mus behandlet med eksogen Igfbp3 havde en signifikant stigning i kargenvækst, korreleret med en 30% stigning i endotel-stamceller i nethinden på postnatal dag 15, hvilket antyder, at IGFBP3 kan tjene som en stamcellekemoattraktant. Et al. (2007) konkluderede, at IGFBP3, der virker uafhængigt af IGF1, hjælper med at forhindre iltinduceret kartab og til at fremme vaskulær genvækst efter vaskulær ødelæggelse in vivo på en dosisafhængig måde, hvilket resulterer i mindre retinal neovaskularisering.

nomenklatur

Se rapport fra Ballard et al. (1989) om nomenklaturen for IGF-bindende proteiner. IGFBP3 er også kendt som væksthormonafhængigt bindingsprotein, syrestabil underenhed af 140-kD IGF-komplekset, bindende protein-53 og bindende protein-29.

Posted on

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.